Người dịch: Nguyễn Thuận Lợi
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai
Việc
xác định các biến đổi di truyền trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) đã được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân. Xác
định các đột biến gen EGFR bắt đầu từ năm 2004 đã làm thay đổi trong
hiểu biết của chúng ta về cơ chế sinh học phân phức tạp của ung thư
phổi. Trong đó, có khoảng 40-60% bệnh nhân UTPKTBN biểu mô tuyến có đột
biến gen EGFR phù hợp với liệu pháp nhắm trúng đích. Các mục tiêu mới
trong điều trị nhắm trúng đích của UTPKTBN bao gồm gen MET, khuếch đại
gen và đột biến exon 14; biến đổi của gen RET; khuếch đại hoặc đột biến
gen HER2; biến đổi gen NTRK. Những gen này tuy ít phổ biến hơn so với
EGFR nhưng lại hứa hẹn rất nhiều giá trị trong điều trị đích của
UTPKTBN.
Gen MET
MET
là một gen tiền ung thư mã hóa cho thụ thể xuyên màng MET tyrosine
kinase. Thông qua liên kết với phối tử của yếu tố tăng trưởng tế bào
gan, các con đường truyền tín hiệu như PI3K/AKT, MAPK, NF-kB, và kích
hoạt protein phiên mã (STAT) được kích hoạt dẫn đến sự tăng sinh tế bào
và xâm lấn. Trong UTPKTBN có hai hình thức biến đổi phổ biến nhất của
MET là protein biểu hiện quá mức và phosphoryl, tuy nhiên có nhiều cơ
chế đáp ứng với điều trị liên quan dến gen MET. Khuếch đại MET xảy ra khoảng dưới 5%, đột biến trên exon 14 của MET
được thấy gần 4% ung thư biểu mô phổi và chủ yếu liên quan đến nhóm
bệnh nhân lớn tuổi (tuổi trung bình 73 tuổi) và tiền sử hút thuốc, còn
đột biên liên quan sắp xếp lại gen MET là không phổ biến,cá biệt có những trường hợp gen dung hợp của KIF5B-MET được ghi nhận trong UTPKTNB.
Các
chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) đa mục tiêu đã được sử dụng để nhắm
mục tiêu MET trong bệnh ung thư phổi (ví dụ, cabozantinib, crizotinib và
merestinib), và một loạt các TKI có độ cao với MET, cũng đang
được nghiên cứu (ví dụ, savolitinib, tepotibibib, sitravatinib, AMG 337
và tivantinib). Ngoài ra, các kháng thể đơn dòng đang có đích là thụ thể
MET được thử nghiệm cho bệnh. Ở những bệnh nhân bị đột biến trên exon
14 và khuếch đại MET thì được điều trị bằng crizotinib (một chất ức chế
MET/ALK kép). Ngoài ra, cabozantinib cũng đã chứng minh được tác dụng
tiêu diệt khối u ở bệnh nhân có đột biến trên exon 14. Nghiên cứu pha I
đã được thực hiện để đánh giá sự an toàn và hiệu quả của crizotinib đối
với bệnh nhân có khuếch đại MET. Nhóm bệnh nhân có mức độ khuếch đại MET
cao đã cho thấy tác dụng tiêu diệt khối u của crizotinib, với PFS trung
bình là 6,7 tháng. Ngoài ra, một nghiên cứu pha II về tepotinib ở bệnh
nhân có đột biến exon 14 đang được tiến hành với 22 điều trị bệnh nhân
đang được điều trị và theo dõi. Đáp ứng một phần (PR) được thấy trong
60% bệnh nhân độc tính phổ biến nhất là phù và tiêu chảy.
Khuếch
đại MET được thấy 5-20% bệnh nhân sau khi điều trị bằng liệu pháp EGFR
TKI (ví dụ: erlotinib, gefitinib hoặc osimertinib), và được coi như là
một cơ chế thế kháng thứ cấp ở bệnh nhân UTPKTNB có EGFR đột biến có
phác đồ điểu trị EGFR TKIs. Kết hợp điều trị MET và EGFR TKI được nghiên
cứu như một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân UTPKTN kháng EGFR-TKI.
Gen RET
RET
là một thụ thể tyrosine kinase gây ra sự tăng sinh tế bào và biệt hóa
khi được kích hoạt. Biến đổi của RET xảy ra ở 1,4% bệnh nhân UTPKTBN và
có nhiều khả năng xuất hiện ở những bệnh nhân trẻ hơn, không có tiền sử
hút thuốc, ung thư biểu mô tuyến. Dữ liệu lâm sàng từ một thử nghiệm pha
II về việc sử dụng cabozantinib cho bệnh nhân có dương tính RET
cho thấy hai bệnh nhân có đáp ứng một phần, và 25 bệnh nhân có RET dương
tính cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 28 %. Kết quả từ nghiên
cứu toàn cầu, đa trung tâm của 165 bệnh nhân có RET dương tính từ Châu
Âu, Châu Á và Hoa Kỳ đã được báo cáo về các thuốc được sử dụng
cabozantinib, vandetanib và sunitinib cho thấy ORR tương ứng là 37%, 18%
và 22%. Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 2,3 tháng
và tỷ lệ sống trung bình là 6,8 tháng ở tất cả các bệnh nhân.
Đặc
biệt, các thuốc mới còn hứa hẹn hơn. Chất ức chế RET mới LOXO-292 mang
lại ORR của 70% trong bệnh nhân UTPKTBN RET dương tính và được dung nạp
tốt, các tác dụng phụ hầu hết chỉ ở cấp độ 1. Một chất ức chế RET mạnh
và chọn lọc khác BLU-667, cũng đã chứng minh hiệu quả tiền lâm sàng và
đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN có RET dương tính.
Hình 1: Các gen tương tác với RET được xác định trong nghiên cứu pha I- LOXO 292
Gen HER2
HER2
là một thành viên của họ thụ thể erbB tyrosine kinase. Nó được kích
hoạt bằng cách tự kết hợp cặp đôi với chính nó (homodimerization) hoặc
với các thành viên khác trong gia đình erbB (heterodimerization). Từ đó
kích hoạt tín hiệu thông qua các con đường PI3K-AKT và MEK-ERK. Quá
trình khuếch đại HER2 xảy ra không thường xuyên và đột biến chèn đoạn
trên exon 20 của HER2 trong khoảng 2% UTPKTBN.
Poziotinib
đã được xác định là một chất ức chế mạnh các đột biến exon HER2 với
hiệu quả tiêu diệt khối u trong thử nghiệm pha II trên 11 bệnh nhân.
Trong một thử nghiệm pha II khác, 18 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến
ở phổi có đột biến HER2 đã được điều trị bằng ado-trastuzumab
emtansine (T-DM1). Đây là thử nghiệm đầu tiên đánh giá T-DM1 ở bệnh nhân
ung thư phổi đột biến HER2; tỷ lệ đáp ứng một phần là 44% và PFS
trung vị là 5 tháng. Một nghiên cứu hồi cứu đã đánh giá 101 bệnh nhân
được điều trị bằng hóa trị hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Thời gian
sống trung bình là 24 tháng cho tất cả các bệnh nhân bất kể điều trị
bằng liệu pháp nào (trastuzumab, neratinib, afatinib, lapatinib, hoặc
T-DM1)
Gen NTRK
Đây
là gen mã hóa các thụ thể tyrosine kinase cho các tế bào thần kinh liên
quan đến họ yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), thành viên của họ này
bao gồm NTRK1, NTRK2 và NTRK3. Có ít hơn 1% các trường hợp UTPKTBN mang
đột biến gen NTRK. Các đột biến NTRK có thể xuất hiện ở cả nam và nữ với nhiều độ tuổi và lịch sử hút thuốc.
Nghiên cứu pha I thuốc entrectinib đã chứng minh hoạt tính chống ung thư ở một bệnh nhân có đột biến NTRK. Trong các thử nghiệm pha I/II kết hợp đánh giá larotrectinib ở những bệnh nhân các loại ung thư khác nhau có TRK dương
tính với 55 bệnh nhân. Kết quả có 71% bệnh nhân đáp ứng và 55% bệnh
nhân tiến triển không bệnh sau 1 năm. Kết quả cho thấy hiệu quả đáng kể ở
những bệnh nhân có NTRK dương tính. Các chất ức chế NTRK mới cũng đang được phát triển.
Định hướng tương lai
Các
liệu pháp nhắm trúng đích đã cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân
ung thư phổi, các đích mới và phương pháp điều trị bổ sung đang tiếp tục
được nghiên cứu và phát triển. Giải trình tự hệ gen cũng như các xét
nghiệm DNA tự do lưu hành trong máu đã ngày càng làm sáng tỏ và hỗ trợ
để giải quyết những khó khăn trong điều trị bệnh ung thư phổi. Kiến thức
sinh học phân tử ung thư giúp thúc đẩy điều trị chính xác để cải thiện
kết quả của bệnh nhân. Mặc dù khoa học ngày càng tiến bộ, nhưng cơ chế
của các quá trình kháng thuốc còn nhiều điều chưa được sáng tỏ và luôn
phát triển, dẫn đến các khối u thậm chí phức tạp hơn và không đồng nhất.
Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để hiểu cơ chế kháng thuốc để kéo dài
sự sống và chất lượng cuộc sống.
Tài liệu tham khảo
1.
Awad MM, Oxnard GR, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung
Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic
Amplifi cation and c-Met Overexpression. J Clin Oncol.
2016;34(7):721-730.
2.
Gautschi O, Milia J, et al. Targeting RET in Patients With
RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET
Registry. J Clin Oncol. 2017;35(13):1403-1410.
3.
Farago AF, Taylor MS, Doebele RC, et al. Clinicopathologic features of
non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring an NTRK gene fusion. JCO
Precis Oncol. 2018 Jul 23.
Nguồn: http://www.lungcancernews.org/2019/02/26/uncommon-oncogenic-drivers-in-nsclc/