GLUT1 trong quá trình tạo ảnh (18F-FDG) PET ở các khối u

GLUT1 là protein vận chuyển glucose qua màng tế bào đầu tiên được nghiên cứu. GLUT1 là thành viên của gia đình GLUT (glucose transporter) gồm 14 đồng dạng (GLUT 1 -14) cấu tạo khoảng 500 acid amin. Các đồng dạng thì có cấu tạo giống nhau khoảng từ 19 đến 65%.

Các nghiên cứu đã khẳng định vai trò của GLUT1 trong duy trì nồng độ glucose của tế bào và mức độ biểu hiện của GLUT1 có liên quan chặt chẽ với mức độ chuyển hóa glucose ở tế bào. Do đó, GLUT1 tăng biểu hiện ở giai đoạn bào thai, ở màng hồng cầu, ở các tế bào của hàng rào máu não, màng tế bào cơ tim, tế bào mô mỡ, tế bào cơ trơn, tế bào biểu mô và tế bào nội mạc của mạch máu... Vì vậy, các thay đổi trong chức năng và sự biểu hiện của GLUT1 đều báo hiệu tình trạng trầm trọng của bệnh. Đặc biệt GLUT1 biểu hiện quá mức trong rất nhiều loại ung thư như ung thư não, vú, cổ tử cung, đại trực tràng, thực quản, gan, phổi, …để tăng cường cung cấp glucose cho tế bào ung thư. Chính vì vậy, mức độ biểu hiện của GLUT1 và mức độ dung nạp glucose có giá trị tiên lượng mức độ phát triển của khối u. 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose (18F-FDG) là một chất thường được sử dụng trong kỹ thuật PET giúp xác định và theo dõi tình trạng khối u ở bệnh nhân ung thư. Và theo nhiều nghiên cứu thì GLUT1 có vai trò chính trong việc vận chuyển 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose (18F-FDG) vào trong tế bào. Do vậy, GLUT1 cũng liên quan tới quá trình tạo hình ảnh trong PET.

Hình ảnh PET với (18F-FDG) được sử dụng trên lâm sàng để chẩn đoán và điều trị rất nhiều bệnh ung thư. Như đã trình bày ở trên, vì các tế bào hấp tiêu thụ rất nhiều glucose và chuyển hóa glucose mạnh hơn tế bào thường nên có thể dùng hình ảnh PET để phân biệt tế bào ung thư và tế bào lành. PET sẽ phát hiện sự tích lũy (18F-FDG) như là dấu hiệu của sự tăng sử dụng và chuyển hóa glucose nên thường liên quan chặt chẽ với mức độ biểu hiện của GLUT1. Khi các tế bào khối u hoạt động mạnh hơn thì các tế bào này có xu hướng tạo ra vi môi trường thiếu oxy, tăng sản xuất HIF1alpha và thúc đẩy quá trình biểu hiện GLUT1 và các enzyme chuyển hóa glucose như hexokinase. Các khối u có mức độ biểu hiện cao GLUT1 và các enzyme chuyên hóa glucose như hexokinase thường có tiên lượng xấu hơn [95,96]. Tuy nhiên điều quan trọng là hình ảnh PET có thể phát hiện các thay đổi sớm trong chuyển hóa tế bào do đó có thể tiên lượng bệnh sớm hơn. Vì vậy PET có thể được sử dụng để chẩn đoán sớm ung thư, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tái phát sau điều trị. Trong khi hình ảnh PET là các dấu hiệu gián tiếp thì mức độ biểu hiện của GLUT1 thể hiện trực tiếp quá trình chuyển hóa glucose trong tế bào nên việc kết hợp giữa dấu hiệu gián tiếp và trực tiếp giúp tăng hiệu quả của PET trong chẩn đoán ung thư.

(18F-FDG) PET được sử dụng nhiều trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, một dạng ung thư phổi phổ biến. Tế bào ung thư tích lũy rất nhiều (18F-FDG) so với tế bào lành, giúp quá trình chẩn đoán và theo dõi điều trị dễ dàng khi sử dụng (18F-FDG) PET [100]. Các nghiên cứu cho thấy tăng hấp thu (18F-FDG) thường ở những bệnh nhân ung thư phổi có tiên lượng xấu. Tăng hấp thu (18F-FDG) liên quan chặt chẽ tới biểu hiện của GLUT1, hexokinase I, HIF1 và VEGF, CD34, EGFR và các tín hiệu tế bào PI3K/Akt/mTOR. Hơn nữa, khi ức chế biểu hiện GLUT1 thì hấp thu (18F-FDG) cũng giảm đi giúp khẳng định vai trò của PET trong ung thư phổi. Một nghiên cứu khác cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa kích thước khối u và mức độ hấp thu (18F-FDG) nhưng không liên quan chặt chẽ với mức độ biểu hiện của GLUT1.

Ung thư vú cũng chiếm một tỉ lệ rất lớn, tuy nhiên tiên lượng rất tốt nếu được chẩn đoán và điều trị sớm. Vì vậy (18F-FDG) PET có vai trò chẩn đoán típ, giai đoạn và theo dõi điều trị. Yếu tố ảnh hưởng tới mức độ hấp thu (18F-FDG) bao gồm mức độ biểu hiện của GLUT1, hexokinase, thể tích khối u, phân loại giải phẫu bệnh, mật độ vi mạch và hoạt động tăng trưởng của khối u. Ở các vị trí khối u vú thì mức độ hấp thu (18F-FDG) tỉ lệ thuận với mức độ biểu hiện GLUT1, quá trình tăng sinh mạch. Do vậy, cần nhấn mạnh vai trò của (18F-FDG) PET và tính đa hình của GLUT1 XbaI G>T trong chẩn đoán sớm, ác tính của tình trạng tăng sinh mạch u vú. Vì vậy trastuzumab được sử dụng trong ung thư vú với các trường hợp HER2 dương tính ở khoảng 20-30% các bệnh nhân. Trastuzumab ức chế tín hiệu tế bào theo con đường Akt/PI3K và MAKP nên làm giảm chuyển hóa glucose, phospholipid trong tế bào ung thư. Kết quả làm giảm mức độ hấp thu (18F-FDG), làm giảm biểu hiện của GLUT1 và hexokinase.

Ung thư đại trực tràng chiếm thứ 3 trong tổng số các loại ung thư. (18F-FDG) PET có giá trị quan trọng với chẩn đoán và xác định vị trí khối u với sự tăng hấp thu (18F-FDG), tăng biểu hiện GLUT1, hexokinase và HIF1. Ngược lại thì mức độ hấp thu (18F-FDG) không liên quan tới sự biểu hiện của PCNA (proliferative cellular nuclear antigen) gợi ý là biểu hiện quá mức của GLUT1 báo hiệu tình trạng thiếu oxy của khối u hơn là tình trạng phát triển của khối u. Do đó GLUT1 được sử dụng như là một dấu hiệu đánh giá mức độ thiếu oxy của khối u trong ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu cho thấy mức độ hấp thu (18F-FDG) tăng cao hơn ở các khối u có đột biến KRAS/BRAF, có liên quan tới mức độ biểu hiện của GLUT1 nhưng không liên quan tới hexokinase. Khi KRAS/BRAF đột biến sẽ làm giảm quá trình tạo ra GLUT1, làm giảm hấp thu (18F-FDG) trong tế bào nhưng nó lại làm tăng HIF1, làm thúc đẩy quá trình biểu hiện GLUT1 và cuối cùng làm tăng hấp thu (18F-FDG). Những quan sát này gợi ý rằng KRAS đột biến sẽ làm tăng hấp thu (18F-FDG) do việc tăng biểu hiện GLUT1 do tăng bài tiết HIF1 ở các khối u có vi môi trường thiếu oxy. Vì vậy (18F-FDG) PET được sử dụng để dự đoán tình trạng đột biến KRAS ở các bệnh nhân ung thư đại trực tràng, giúp thiết kế và quản lý chiến lược điều trị.

(18F-FDG) PET có giá trị trong ung thư tiền liệt tuyến do các tế bào tuyến tiền liệt biệt hóa thường chuyển hóa glucose thấp hơn các tế bào khối u. Việc tăng biểu hiện GLUT1 được tìm thấy ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt dạng tuyến, liên quan tới thể Golgi. GLUT1 Golgi thường liên quan tới việc cung cấp glucose cho Golgi tạo ra dịch tiết của tuyến tiền liệt. Biểu hiện của GLUT1 còn liên quan tới mức độ đáp ứng hay không đáp ứng với androgen của các tế bào khối u của tuyến tiền liệt.

PET được sử dụng thường xuyên trong chẩn đoán và theo dõi ung thư tuyến giáp. Các nghiên cứu cho thấy GLUT1 thường tăng biểu hiện ở các khối u ác tính nên mức độ hấp thu (18F-FDG) và mức độ biểu hiện của GLUT1 thường được sử dụng để tiên lượng cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp theo mức độ: biệt hóa (DTC), biệt hóa kém (PDTC) và không biệt hóa (ATC). Trong ung thư tuyến giáp thì gen ức chế khối u PTEN thường bị đột biến, mất chức năng, không thể ức chế được tín hiệu PI3k/Akt dẫn đến tăng biểu hiện GLUT1 và tăng hấp thu (18F-FDG) trên PET.

Ung thư thực quản là ung thư có tiên lượng xấu. PET thường được sử dụng để chẩn đoán và đánh giá trong ung thư thực quản. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch GLUT1 cho thấy có sự tăng biểu hiện cùng với mức độ hấp thu (18F-FDG) trên PET. Các nghiên cứu gần đây cho thấy GLUT1 tăng biểu hiện ở các u nguyên phát và các hạch di căn trong ung thư thực quản dạng vảy và liên quan tới kích thước khối u. Một nghiên cứu khác cũng mô tả mức độ biểu hiện GLUT1 cao trong các khối u nguyên phát và thứ phát gợi ý vai trò quan trọng của GLUT1 trong ung thư thực quản.

Như vậy GLUT1 là một dấu ấn trong chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân ung thư. Ngoài ra, GLUT1 có thể là đích điều trị của các thuốc nhắm trúng đích vì chỉ biểu hiện nhiều ở các tế bào khối u sẽgắn với các chất có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư nên sẽ chủ yếu tiêu diệt tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào lành.

1. Zhao FQ, Keating AF. Functional properties and genomics of glucose transporters. Curr Genomics. 2007; 8(2): 113-128.

2. Manolescu AR, Witkowska K, Kinnaird A, Cessford T, Cheeseman C. Facilitated hexose transporters: new perspectives on form and function. Physiology (Bethesda). 2007; 22: 234-240.

3. Baldwin SA, Lienhard GE. Purification and reconstitution of glucose transporter from human erythrocytes. Methods Enzymol. 1989; 174: 39-50.

4. Moreland JL, Gramada A, Buzko OV, Zhang Q, Bourne PE. The Molecular Biology Toolkit (MBT): a modular platform for developing molecular visualization applications. BMC Bioinformatics. 2005; 6: 21.

5. Montessuit C, Lerch R. Regulation and dysregulation of glucose transport in cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833(4): 848-856. [CrossRef] [PubMed Abstract]

6. Amann T, Maegdefrau U, Hartmann A, Agaimy A, Marienhagen J, Weiss TS, et al. GLUT1 expression is increased in hepatocellular carcinoma and promotes tumorigenesis. Am J Pathol. 2009; 174(4): 1544-1552.

7. Sung JY, Kim GY, Lim SJ, Park YK, Kim YW. Expression of the GLUT1 glucose transporter and p53 in carcinomas of the pancreatobiliary tract. Pathol Res Pract. 2010; 206(1): 24-29. [CrossRef] [PubMed Abstract]

8. Chandler JD, Williams ED, Slavin JL, Best JD, Rogers S. Expression and localization of GLUT1 and GLUT12 in prostate carcinoma. Cancer. 2003; 97(8): 2035-2042.