HỘI CHỨNG LI-FRAUMENI

HỘI CHỨNG LI-FRAUMENI

BSNT. Nguyễn Ngọc Ánh, GS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Phạm Cẩm Phương

Viện Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

(Tổng hợp)

Hội chứng Li-Fraumeni (Li–Fraumeni syndrome, LFS) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. LFS phát triển ở những cá nhân mang biến thể dòng mầm gây bệnh của gen ức chế khối u TP53 (được gọi là những cá nhân mang biến thể TP53 gây bệnh) [1].

Hội chứng Li-Fraumeni có liên quan đến rất nhiều loại khối u. Phổ biến nhất chủ yếu là ung thư biểu mô vú tiền mãn kinh và sarcoma mô mềm ở người lớn, ung thư não và ung thư biểu mô vỏ thượng thận ở trẻ em. Độ thấm của bệnh ung thư rất đa dạng và có liên quan, ít nhất một phần, đến tác động về mặt cấu trúc và chức năng của biến thể TP53 gây bệnh. Khoảng 50% những người mang đột biến sẽ phát triển ít nhất một bệnh lý ác tính ở độ tuổi từ 30–40, với độ thấm trọn đời lên tới khoảng 90%. Tỷ lệ lưu hành của đột biến TP53 dòng mầm trong dân số dao động từ 1/5.000 đến 1/20.000 cá nhân [2].

Nguy cơ ung thư trọn đời của những người mang đột biến gen ước tính là 73% ở nam giới và gần 100% ở nữ giới, trong đó nguy cơ mắc ung thư vú cao là nguyên nhân tạo ra sự khác biệt này. Nguy cơ cụ thể ở nam giới lần lượt là 19%, 27% và 54% ở các nhóm tuổi trước 15 tuổi, từ 16 đến 45 tuổi và trên 45 tuổi. Nguy cơ ở nữ giới lần lượt là 12%, 82% và 100% ở các nhóm tuổi trước 15 tuổi, từ 16 đến 45 tuổi và trên 45 tuổi [3]. Nguy cơ ung thư được đánh giá trên những người mang đột biến gen và không mang đột biến đã được theo dõi trong hơn 20 năm. Trong số những người mang đột biến, lần lượt có 12%, 35%, 52% và 80% phát triển ung thư khi đến độ tuổi 20, 30, 40 và 50 tuổi. Các bệnh ung thư phổ biến nhất là ung thư vú và sarcoma mô mềm. Ở mọi độ tuổi được phân tích, nữ giới đều có tỷ lệ mắc ung thư cao hơn đáng kể (P < 0,001). Cụ thể, nguy cơ tích lũy ở nữ giới mang đột biến được ghi nhận lần lượt là 18%, 49%, 77% và 93% ở độ tuổi 20, 30, 40 và 50 tuổi, so với nguy cơ tích lũy là 10%, 21%, 33% và 68% ở nam giới mang đột biến ở cùng độ tuổi.

CƠ CHẾ SINH BỆNH HỌC PHÂN TỬ

Gen TP53 tạo ra một loại protein gọi là p53. Khi phát hiện tổn thương DNA, protein p53 bình thường sẽ hoạt hóa để làm chậm quá trình phân bào (chu kỳ tế bào), giúp tế bào có thời gian sửa chữa DNA, hoặc kích hoạt quá trình chết theo chương trình. Bệnh nhân LFS mang sẵn một alen TP53 đột biến sinh dục (di truyền từ cha/mẹ hoặc đột biến de novo). Tất cả các tế bào trong cơ thể đều mang trạng thái dị hợp tử (mut/wt). Ở trạng thái này, alen bình thường (wild-type) còn lại vẫn duy trì được một phần chức năng kiểm soát. Tuy nhiên, tiền sử gia đình không phải lúc nào cũng rõ ràng. Một số trường hợp xuất hiện lần đầu tiên trong một gia đình do một biến thể mới, chứ không phải do di truyền.Trong quá trình phân bào, alen TP53 bình thường còn lại bị mất chức năng do đột biến soma, mất đoạn nhiễm sắc thể hoặc methyl hóa promoter. Tế bào lúc này hoàn toàn mất khả năng bảo vệ của p53.

Hình 1: ( A ) Biểu đồ lolliplot thể hiện sáu biến thể đột biến dòng mầm p53 trong hội chứng Li-Fraumeni với tần suất đột biến của chúng. ( B ) Biểu đồ Pareto biểu thị tần suất xuất hiện của sáu “hotspots” đột biến p53 trong các bệnh ung thư LFS. Các thanh màu cam biểu thị các khối u có tỷ lệ đột biến TP53 cao hơn theo phân tích Pareto [4].

Phần lớn các đột biến tập trung tại vùng lõi liên kết DNA (DBD) của protein p53 với sáu " hotspots" phổ biến (như R175, R248, R273). Các đột biến tại “hotspots” hoặc đột biến cắt cụt (với codon kết thúc sớm), đột biến sai nghĩa thường làm mất hoàn toàn chức năng bảo vệ của p53 hoặc tạo ra hiệu ứng âm tính trội (kìm hãm cả protein p53 bình thường), dẫn đến tiên lượng xấu và ung thư khởi phát rất sớm. Hơn nữa, mức độ biểu hiện và thời điểm khởi phát ung thư ở bệnh nhân LFS không chỉ do một mình gen TP53 quyết định mà còn bị chi phối bởi các "yếu tố bổ trợ di truyền". Điển hình là các đa hình ở gen MDM2 (như SNP309) hoặc đa hình Pro72Arg của chính TP53; sự hiện diện của các yếu tố này có thể đẩy nhanh tốc độ hình thành khối u, khiến bệnh nhân mắc ung thư sớm hơn nhiều năm so với thông thường [4].

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Sarcoma 

• Sarcoma mô mềm và xương thường gặp ở các gia đình mắc LFS. Dù sarcoma có thể xảy ra ở người lớn mắc LFS, nhưng độ tuổi khởi phát trung bình là khoảng 15 tuổi. Đặc biệt, sarcoma cơ vân (rhabdomyosarcomas) rất phổ biến ở trẻ dưới 5 tuổi. Những bệnh nhân mắc sarcoma cơ vân phân nhóm phôi thai - thoái sản ở độ tuổi < 5 có khả năng mang biến thể TP53 dòng mầm cực kỳ cao.

Ung thư vú

• Phụ nữ mắc LFS có nguy cơ phát triển ung thư vú tiền mãn kinh tăng lên đáng kể. Tuổi chẩn đoán trung bình là 33 tuổi; khoảng một phần ba trường hợp xảy ra trước tuổi 30. Ung thư vú ở phụ nữ mang biến thể TP53 có nhiều khả năng khuếch đại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2) (lên tới 83%). Ung thư vú ở nam giới không phải là một phần của hội chứng LFS. 

U não

• Các khối u não (u tế bào hình sao, ung thư biểu mô đám rối mạch mạc, u tế bào thần kinh đệm cấp độ cao, u nguyên bào tủy...) đã được báo cáo ở bệnh nhân LFS, xảy ra ở cả trẻ em và thanh niên. Tỷ lệ cao bệnh nhân ung thư biểu mô đám rối mạch mạc (40-69% ở trẻ em) có liên quan đến các biến thể gây bệnh dòng mầm ở gen TP53, ngay cả khi không mắc bệnh ung thư nào khác hoặc tiền sử gia đình không có người mắc bệnh.

Ung thư biểu mô vỏ thượng thận (Adrenocortical carcinomas - ACC)

• ACC phổ biến hơn ở bệnh nhân LFS và thường xuyên liên quan đến biến thể gây bệnh dòng mầm của TP53 ở cả trẻ em (46 - 93%) và người lớn (4 - 14%). 

Các bệnh ung thư khác 

• Các bệnh ác tính khác được thấy ở bệnh nhân LFS bao gồm ung thư phổi, bệnh bạch cầu lympho cấp, và các dạng ung thư tuyến tiền liệt tiến triển nhanh/xâm lấn hơn ở nam giới.

CHẨN ĐOÁN

Nghi ngờ LFS ở những trường hợp đáp ứng Tiêu chí Chompret sửa đổi (2015) hoặc có các dấu hiệu gợi ý bổ sung sau [5]:

Tiêu chí Chompret sửa đổi để sàng lọc TP53 (Thỏa mãn 1 trong 4 điều kiện):

• Trường hợp chỉ điểm mắc 1 khối u cốt lõi thuộc LFS (ung thư vú tiền mãn kinh, sarcoma mô mềm/xương, u não, ung thư vỏ thượng thận - ACC) trước 46 tuổi VÀ có ≥ 1 người thân bậc 1 hoặc 2 mắc khối u LFS trước 56 tuổi hoặc mắc đa khối u.
• Trường hợp chỉ điểm mắc đa khối u (trừ đa khối u vú), trong đó có 2 khối u thuộc phổ LFS và khối u đầu tiên khởi phát trước 46 tuổi.
• Trường hợp chỉ điểm mắc ACC, u đám rối mạch mạc, hoặc sarcoma cơ vân (thể phôi thai thoái sản), bất kể tiền sử gia đình.
• Trường hợp chỉ điểm mắc ung thư vú trước 31 tuổi.

Các dấu hiệu gợi ý bổ sung:

• Ung thư vú HER2-dương tính trước 40 tuổi.
• Trẻ em mắc bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) giảm lưỡng bội thấp.
• Trẻ em mắc u nguyên bào tủy kích hoạt SHH hoặc sarcoma xương hàm không rõ nguyên nhân.
• Ung thư nguyên phát thứ 2 xuất hiện trong vùng chiếu xạ (khối u đầu tiên < 46 tuổi).
• Phát hiện biến thể TP53 gây bệnh trong mô khối u.

Chẩn đoán lâm sàng (Dựa trên Tiêu chí LFS kinh điển - Li & Fraumeni 1969) Chẩn đoán lâm sàng được xác lập khi trường hợp chỉ điểm đáp ứng CẢ 3 tiêu chí sau:

• Trường hợp chỉ điểm mắc sarcoma trước 45 tuổi; VÀ
• Có người thân bậc 1 mắc bất kỳ ung thư nào trước 45 tuổi; VÀ
• Có người thân bậc 1 hoặc 2 mắc bất kỳ ung thư nào trước 45 tuổi, hoặc mắc sarcoma ở bất kỳ độ tuổi nào.

Chẩn đoán phân tử (Tiêu chuẩn Vàng) được xác lập khi phát hiện biến thể dòng mầm dị hợp tử gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) ở gen TP53 thông qua xét nghiệm di truyền.

Có hai phương pháp chính để chẩn đoán phân tử:

• Xét nghiệm đơn gen (Single-gene testing): Giải trình tự gen TP53 để phát hiện các đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, vị trí cắt nối, hoặc các chèn/mất đoạn nội gen nhỏ. (Lưu ý: Thường ưu tiên xét nghiệm nhắm mục tiêu đột biến p.Arg337His cho người gốc Brazil).
• Xét nghiệm bảng đa gen (Multigene panel): Bao gồm gen TP53 và các gen liên quan khác. Phương pháp này giúp xác định nguyên nhân di truyền một cách toàn diện hơn, đồng thời phân biệt với các hội chứng khuynh hướng mắc ung thư khác.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

ĐIỀU TRỊ [5]

- Ung thư vú

• Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ hai bên tuyến vú thay vì phẫu thuật cắt bỏ khối u/bảo tồn tuyến vú thường được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc ung thư vú liên quan đến LFS. Điều này nhằm giảm thiểu nguy cơ mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai và để tránh việc phải sử dụng phương pháp xạ trị.

- Các loại ung thư khác

• Về xạ trị: Nên tránh xạ trị nếu có thể nhằm giảm nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính thứ phát. Nếu có chỉ định lâm sàng bắt buộc, xạ trị vẫn nên được cân nhắc cho các bệnh nhân LFS; đồng thời, các chuyên gia khuyến cáo cần giám sát chặt chẽ sự phát triển của các bệnh ung thư mới trong vùng chiếu xạ sau quá trình điều trị.
• Việc quản lý và điều trị ung thư vẫn được khuyến cáo tuân theo tiêu chuẩn chung.

QUY TRÌNH THEO DÕI ĐỐI VỚI NGƯỜI MANG BIẾN THỂ TP53 [6]

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]     “Medical guidelines for Li–Fraumeni syndrome 2019, version 1.1 - PMC”. Truy cập: 30 Tháng Tám 2026. [Online]. Có tại: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8595164/

[2]     K. C. de Andrade và c.s., “Higher-than-expected population prevalence of potentially pathogenic germline TP53 variants in individuals unselected for cancer history.”, Hum. Mutat., tập 38, số 12, tr 1723–1730, thg. 12 2017, doi: 10.1002/humu.23320.

[3]     D. Malkin, “Li-Fraumeni Syndrome”, Genes Cancer, tập 2, số 4, tr 475–484, thg. 4 2011, doi: 10.1177/1947601911413466.

[4]     V. Rocca, G. Blandino, L. D’Antona, R. Iuliano, và S. Di Agostino, “Li–Fraumeni Syndrome: Mutation of TP53 Is a Biomarker of Hereditary Predisposition to Tumor: New Insights and Advances in the Treatment”, Cancers, tập 14, số 15, tr 3664, thg. 1 2022, doi: 10.3390/cancers14153664.

[5]     K. Schneider, K. Zelley, K. E. Nichols, A. Schwartz Levine, và J. Garber, “Li-Fraumeni Syndrome”, trong GeneReviews®, M. P. Adam, S. Bick, G. M. Mirzaa, S. E. Wallace, và A. Amemiya, B.t.v., Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993. Truy cập: 31 Tháng Tám 2026. [Online]. Có tại: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/

[6]     C. P. Kratz và c.s., “Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome”, Clin. Cancer Res., tập 23, số 11, tr e38–e45, thg. 5 2017, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0408.