HẠN CHẾ CỦA HỆ THỐNG PHÂN LOẠI BARCELONA TRONG KỶ NGUYÊN CỦA
ĐIỀU TRỊ CÁ THỂ HÓA VÀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ GAN
BSNT. Nguyễn Ngọc Ánh
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai
(Tổng hợp)
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là bệnh ung thư thường gặp nhất ở Việt Nam. Theo thống kê GLOBOCAN 2022, ở nước ta có hơn 24.563 người bệnh mới mắc, chiếm 13,6% các loại ung thư. Bệnh cũng đứng hàng đầu về tử lệ tử vong trong số các loại ung thư với 23.333 người bệnh tử vong do bệnh [1]. Hệ thống phân loại Barcelona là phân loại ung thư gan được sử dụng phổ biến trên thế giới và cả ở Việt Nam trong hàng chục năm nay. Tuy nhiên hiện nay trong kỷ nguyên của điều trị cá thể hoá và sự phát triển của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư gan, hệ thống phân loại này đã bộc lộ một số hạn chế. Bài viết này sẽ đi sâu vào phân tích các hạn chế này cũng như phần nào đưa ra các xu hướng trên thế giới.
1. Các hệ thống phân loại giai đoạn trong ung thư gan
Vào đầu thập niên 1980, các bác sĩ Nhật Bản đã nỗ lực xây dựng hệ thống phân loại đơn giản, dễ áp dụng và giúp tiên lượng sống còn của người bệnh. Nhờ đó, hệ thống phân loại Okuda được ra đời vào năm 1985. Đây là hệ thống phân loại đầu tiên xem xét cả yếu tố khối u và chức năng gan (dịch cổ chướng, nồng độ albumin và bilirubin huyết thanh) [2]. Đến năm 1998, hệ thống CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) được phát triển tại Ý, đã xem xét các yếu tố như kích thước khối u, điểm Child-Pugh,nồng độ alpha-fetoprotein (AFP) và sự có/không có xâm lấn tĩnh mạch cửa [3]. Cả hệ thống Okuda và CLIP đều có giá trị dự đoán tiên lượng bệnh, nhưng chúng không có ý nghĩa trong việc quyết định điều trị. Do thiếu các hướng dẫn chung, việc quản lý người bệnh HCC cuối những năm 1990 có liên quan đến nguy cơ điều trị dưới mức hoặc quá mức [4].
Trong bối cảnh đó, hệ thống phân loại ung thư gan Barcelona (BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer) đã nổi lên như một nền tảng cho việc quản lý HCC. Được công bố vào năm 1999 và liên tục được cập nhật, hệ thống BCLC đã mang lại những đóng góp to lớn cho thực hành lâm sàng điều trị HCC [5]. Một trong những ưu điểm nổi bật nhất của BCLC là đánh giá các yếu tố một cách toàn diện. Khác với các hệ thống trước đó chỉ tập trung chủ yếu vào đặc điểm giải phẫu khối u hoặc chức năng gan đơn lẻ, BCLC đánh giá tổng thể cả toàn trạng người bệnh; tình trạng khối u (kích thước, số lượng, sự xâm lấn mạch máu hoặc di căn), tình trạng chức năng gan (thông qua thang điểm Child-Pugh).
Hình 1: Phân loại giai đoạn và chiến lược điều trị BCLC cập nhật năm 2022 [6].
Hệ thống phân loại này không chỉ dừng lại ở việc phân giai đoạn mà còn liên hệ trực tiếp từng giai đoạn với các khuyến nghị điều trị dựa trên bằng chứng. Theo hệ thống phân loại BCLC, ung thư gan giai đoạn sớm được chỉ định điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy u tại chỗ.Ung thư gan giai đoạn trung gian sẽ được chỉ định các liệu pháp tại vùng như nút tắc mạch bằng hoá chất động mạch. Người bệnh ở giai đoạn tiến xa sẽ được điềutrị bằng liệu pháp toàn thân và giai đoạn cuối sẽ được chăm sóc giảm nhẹ [6]. Tính đơn giản của hệ thống phân loại BCLC giúp các bác sĩ dễ dàng áp dụng trong thự chành lâm sàng, cùng với sự đồng thuận quốc tế từ các hiệp hội chuyên ngành lớn (như Hiệp hội nghiên cứu Gan Hoa Kỳ- American Association of for the Study of Liver Disease và Hiệp hội nghiên cứu gan châu Âu - European Associationfor the Study of the Live, Hiệp hội ung thư Châu Âu), đã góp phần vào sự phổ biến rộng rãi của BCLC [7-9].
2. Hạn chế của hệ thống phân loại BCLC
2.1. Người bệnh giai đoạn BCLC B
- Nút tắc mạch hoá chất (Transarterial chemoembolisation: TACE) không phải luôn luôn phương pháp điều trị "chuẩn"?
Với nhiều ưu điểm, hệ thống phân loại BCLC đã cách mạng hóa việc quản lý ung thư biểu mô tế bào gan bằng cách cung cấp một khuôn khổ toàn diện để phân giai đoạn và định hướng điều trị. Trong hệ thống này, giai đoạn BCLC B, hay còn gọi là giai đoạn trung gian, đại diện cho một nhóm người bệnh có khối u đa ổ hoặc khối u lớn, không còn phù hợp với các liệu pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật hay phá hủy u tại chỗ,nhưng chức năng gan vẫn còn tương đối bảo tồn, toàn trạng tốt (ECOG 0), chưa có xâm lấn mạch máu lớn hoặc di căn ngoài gan. Trong nhiều năm, hóa trị nút tắc mạch hoá chất (TACE) đã được xem là phương pháp điều trị "chuẩn" cho phần lớn các người bệnh trong nhóm này [6].
Tuy nhiên, với những tiến bộ không ngừng trong hiểu biết về tính không đồng nhất của HCC và sự ra đời của các liệu pháp mới, câu hỏi đặt ra là: liệu TACE có còn luôn giữ được vị thế đó?Một trong những thách thức lớn nhất khi áp dụng cho giai đoạn BCLC B chính là tính không đồng nhất của nhóm người bệnh này. BCLC B là một nhóm rất đa dạng các trường hợp, từ những người bệnh chỉ có vài khối u kích thước >3cm đến những trường hợp có nhiều khối u lớn, thậm chí lan tỏa khắp gan chỉ cần chưa có xâm lấn mạch máu lớn hoặc di căn ngoài gan. Việc áp dụng một chiến lược điều trị chủ đạo (TACE) cho một nhóm đa dạng như vậy tất yếu dẫn đến những hạn chế. Sự không đồng nhất này dẫn đến việc không phải tất cả người bệnh BCLC B đều đáp ứng tốt như nhau với TACE. Một số yếu tố đã được xác định là có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của TACE, bao gồm gánh nặng khối u (kích thước, số lượng u, phân bố u trong gan), tình trạng tăng sinh mạch của khối u, và mức độ bảo tồn chức năng gan. Những người bệnh có gánh nặng khối u quá lớn hoặc chức năng gan kém có thể không thu được lợi ích đáng kể từ TACE.
Mặc dù các phiên bản cập nhật của BCLC (BCLC 2022) đã cố gắng tăng tính linh hoạt, đề xuất các phương án điều trị khác cho một số nhóm người bệnh BCLC B như ghép gan hay điều trị liệu pháp toàn thân nhưng nó chưa đủ mạnh mẽ để thay đổi thực hành một cách hệ thống.Hơn nữa, việc BCLC không tích hợp sâu các yếu tố tiên lượng quan trọng khác như nồng độ AFP, đường kính tối đa của khối u đơn độc (trong nhóm BCLC B), hoặc các thang điểm đánh giá chức năng gan chi tiết hơn (ngoài Child-Pugh A-B) cũng dẫn đến khó cá thể hóa điều trị cho người bệnh giai đoạn này [10-11].
- Chiến lược điều trị tối ưu hiện nay cho người bệnh BCLC B
Nhận thức được những hạn chế này, các chiến lược điều trị tối ưu hơn cho người bệnh BCLC B được đưa ra, đặc biệt là trong bối cảnh các liệu pháp mới ngày càng phát triển:
+ Phân nhóm nhỏ trong nhóm BCLC B: các nhà nghiên cứu đã cố gắng phân nhóm rõ hơn trong nhóm BCLC B để xác định sớm các người bệnh không phù hợp với TACE hoặc có nguy cơ kháng TACE và nhóm phù hợp với liệu pháp điều trị toàn thân [12]. Các tiêu chí như "Up-to-Seven" hoặc các thang điểm tiên lượng đáp ứng với TACE khác được đề xuất để giúp cá thể hóa quyết định điều trị. HCC vượt quá tiêu chuẩn “Up-to-seven” ít có khả năng đáp ứng với TACE do gánh nặng khối u cao hơn, có tỷ lệ suy giảm chức năng gan cao hơn sau can thiệp [12].
+ Liệu pháp toàn thân: Các liệu pháp toàn thân như thuốc ức chế tyrosine kinase (sorafenib, lenvatinib), liệu pháp miễn dịch kết hợp với kháng tăng sinh mạch (atezolizumab kết hợp với bevacizumab) hay liệu pháp miễn dịch kép (Durvalumab – Tremelimumab)trong điều trị HCC giai đoạn tiến xa (BCLC C), vai trò của chúng ngày càng được đặt ra ở giai đoạn BCLC B với các người bệnh không phù hợp hoặc thất bại với TACE [12, 13].
+ Kết hợp TACE với liệu pháp toàn thân: Nhiều thử nghiệm lâm sàng kết hợp TACE với thuốc ức chế tyrosine kinase giúp người bệnh cải thiện thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (TACE kết hợp với sorafenib (nghiên cứu TACTICS) cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (TACE kết hớp với Lenvatinib trong nghiên cứu LAUNCH)[14]; [15]. Các nghiên cứu khác như kết hợp TACE với liệu pháp miễn dịch như TACE với durvalumab và bevacizumab (EMERALD-1) cũng được chứng minh cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển so với TACE đơn thuần ở người bệnh ung thư biểu mô tế bào gan quá chỉ định phẫu thuật nhưng còn phù hợp với TACE [16]. Điều này đòi hỏi linh hoạt hơn trong sự kết hợp các liệu pháp điều trị để tối ưu hoá lợi ích cho người bệnh
2.2. GIAI ĐOẠN BCLC C
- Các hạn chế của hệ thống phân loại BCLC với giai đoạn tiến xa:
+ Trước khi có các phác đồ miễn dịch kết hợp, Lenvatinib và Sorafenib là những trụ cột trong điều trị ung thư gan giai đoạn tiến xa (BCLC C). BCLC 2022 vẫn công nhận vai trò của chúng, nhưng vị trí chính xác trong điều trị đặc biệt khi nào nên ưu tiên chúng so với các lựa chọn miễn dịch mới nổi gần đây hoặc làm thế nào để tuần tự hóa chúng sau thất bại với liệu pháp miễn dịch, vẫn chưa thực sự được làm sáng tỏ một cách chi tiết.
+ Một điểm khác là phân loại BCLC gần như không đề cập đến hoá chất động mạch gan (hepatic arterial infusion chemotherapy- HAIC), mặc dù có những bằng chứng về tỷ lệ đáp ứng cao ở các nhóm người bệnh chọn lọc, đặc biệt là những người có gánh nặng khối u lớn tại gan kèm xâm lấn tĩnh mạch cửa. Sự thiếu vắng này chủ yếu do thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn, đa trung tâm so sánh HAIC với các tiêu chuẩn điều trị toàn thân hiện tại [17]
+ Ngoài ra với sự phát triển của các liệu pháp điều trị toàn thân hiện nay, nhiều nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ người bệnh ban đầu không thể phẫu thuật sau khi đáp ứng trở thành có thể phẫu thuật. Tuy nhiên vấn đề này chưa được thể hiện rõ ràng trong phân loại BCLC [18]. Việc thiếu hướng dẫn chi tiết về thời điểm đánh giá lại, mức độ đáp ứng cần thiết, và các yếu tố tiên lượng sau phẫu thuật ở nhóm người bệnh này khiến cho việc ra quyết định thường phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của từng trung tâm thay vì một quy trình chuẩn hóa.
+ Giải pháp khắc phục các hạn chế với người bệnh BCLC C. Trước tiên việc cập nhật các kết quả nghiên cứu và đặc biệt là các khuyến cáo mới nhất trên thế giới sẽ là cơ sở khoa học vững chắc để đưa ra các lựa chọn điều trị cho người bệnh. Bên cạnh đó việc hội chẩn từng ca bệnh qua hội đồng hội chẩn gồm các chuyên gia ở nhiều lĩnh vực khác nhau (cả nội khoa ung thư, điện quang can thiệp, phẫu thuật, nội khoa,…) sẽ giúp cung cấp góc nhìn khách quan, đa chiều để lựa chọn điều trị tối ưu cho từng người bệnh. Trong nhiều năm nay, hội đồng hội chẩn bệnh lý tiêu hoá (trong đó có ung thư gan) đã được tiến hành thường quy tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai như một nỗ lực trong hành trình tiến cải thiện kết quả điều trị cho người bệnh.
KẾT LUẬN
Hệ thống phân loại BCLC hiện nay vẫn là tiêu chuẩn trong đánh giá và điều trị HCC nhờ sự kết hợp toàn diện các yếu tố tiên lượng quan trọng (toàn trạng của người bệnh, chức năng gan và đặc điểm khối u) và đặc biệt là việc liên kết chặt chẽ với các khuyến nghị điều trị dựa trên bằng chứng cho từng giai đoạn bệnh. Tuy nhiên trong bối cảnh hiện nay hệ thống phân loại này đã thể hiện một số hạn chế đặc biệt là ở giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến xa. Việc cập nhật các khuyến cáo điều trị cũng như hội chẩn thông qua hội đồng đa chuyên khoa vẫn là cách giúp đem lại hiệu quả điều trị tối ưu cho người bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheet.pdf
2. OkudaK, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, Nakajima Y, OhnishiK. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation totreatment. Study of 850 patients. Cancer. 1985 Aug 15;56(4):918-28. doi:10.1002/1097-0142(19850815)56:4<918::aid-cncr2820560437>3.0.co;2-e. PMID:2990661.
3. Anew prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators.Hepatology 1998;28:751-5.
4. TrevisaniF, Vitale A, Kudo M, Kulik L, Park JW, Pinato DJ, Cillo U. Merits andboundaries of the BCLC staging and treatment algorithm: Learning from the pastto improve the future with a novel proposal. J Hepatol. 2024 Apr;80(4):661-669.doi: 10.1016/j.jhep.2024.01.010. Epub 2024 Jan 22. PMID: 38266658.
5. LlovetJM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC stagingclassification. Semin Liver Dis. 1999;19(3):329-38. doi:10.1055/s-2007-1007122. PMID: 10518312.
6. Reig,Maria et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatmentrecommendation: The 2022 update. Journal of Hepatology. 2022. 76(3): 681 – 693.
7. EuropeanAssociation for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019. Epub 2018 Apr 5. Erratum in: J Hepatol. 2019Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020. PMID: 29628281.
8. Vogel,A. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline fordiagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 36(5): 491 - 506
9. Singal,Amit G.1; Llovet, Josep M.2,3,4; Yarchoan, Mark5;Mehta, Neil6; Heimbach, Julie K.7; Dawson, Laura A.8;Jou, Janice H.9; Kulik, Laura M.10; Agopian, Vatche G.11;Marrero, Jorge A.12; Mendiratta-Lala, Mishal13; Brown,Daniel B.14; Rilling, William S.15; Goyal, Lipika16;Wei, Alice C.17; Taddei, Tamar H.18,19. AASLDPractice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellularcarcinoma. Hepatology 78(6):p 1922-1965, December 2023. | DOI:10.1097/HEP.0000000000000466
10. YuJH, Lee JW. Limitations of the Barcelona clinic liver cancer staging treatmentstrategy in hepatocellular carcinoma patients with performance status 1. AnnTransl Med. 2020 Sep;8(17):1042. doi: 10.21037/atm-20-4316. PMID: 33145261;PMCID: PMC7575991.
11. BarmanPM, Su GL. Limitations of the barcelona clinic liver cancer staging system witha focus on transarterial chemoembolization as a key modality for treatment ofhepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis (Hoboken). 2016 Feb 26;7(2):32-35.doi: 10.1002/cld.530. PMID: 31041024; PMCID: PMC6490251.
12. KudoM, Kawamura Y, Hasegawa K, Tateishi R, Kariyama K, Shiina S, Toyoda H, Imai Y,Hiraoka A, Ikeda M, Izumi N, Moriguchi M, Ogasawara S, Minami Y, Ueshima K,Murakami T, Miyayama S, Nakashima O, Yano H, Sakamoto M, Hatano E, Shimada M,Kokudo N, Mochida S, Takehara T. Management of Hepatocellular Carcinoma inJapan: JSH Consensus Statements and Recommendations 2021 Update. Liver Cancer.2021 Jun;10(3):181-223. doi: 10.1159/000514174. Epub 2021 May 19. PMID:34239808; PMCID: PMC8237791.
13. KaragiannakisDS. Systemic Treatment in Intermediate Stage (Barcelona Clinic Liver Cancer-B)Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2023 Dec 21;16(1):51. doi:10.3390/cancers16010051. PMID: 38201479; PMCID: PMC10778557.
14. KudoM, Ueshima K, Ikeda M, Torimura T, Tanabe N, Aikata H, Izumi N, Yamasaki T,Nojiri S, Hino K, Tsumura H, Kuzuya T, Isoda N, Yasui K, Aino H, Ido A, KawabeN, Nakao K, Wada Y, Yokosuka O, Yoshimura K, Okusaka T, Furuse J, Kokudo N,Okita K, Johnson PJ, Arai Y; TACTICS study group. Randomised, multicentreprospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib ascompared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICStrial. Gut. 2020 Aug;69(8):1492-1501. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318934. Epub2019 Dec 4. PMID: 31801872; PMCID: PMC7398460.
15. PengZ, Fan W, Zhu B, Wang G, Sun J, Xiao C, Huang F, Tang R, Cheng Y, Huang Z,Liang Y, Fan H, Qiao L, Li F, Zhuang W, Peng B, Wang J, Li J, Kuang M.Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-LineTreatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, RandomizedClinical Trial (LAUNCH). J Clin Oncol. 2023 Jan 1;41(1):117-127. doi:10.1200/JCO.22.00392. Epub 2022 Aug 3. PMID: 35921605.
16. SangroB, Kudo M, Erinjeri JP, Qin S, Ren Z, Chan SL, Arai Y, Heo J, Mai A, Escobar J,Lopez Chuken YA, Yoon JH, Tak WY, Breder VV, Suttichaimongkol T, Bouattour M,Lin SM, Peron JM, Nguyen QT, Yan L, Chiu CF, Santos FA, Veluvolu A, ThungappaSC, Matos M, Żotkiewicz M, Udoye SI, Kurland JF, Cohen GJ, Lencioni R;EMERALD-1 Investigators. Durvalumab with or without bevacizumab withtransarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): amultiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study.Lancet. 2025 Jan 18;405(10474):216-232. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02551-0.Epub 2025 Jan 8. PMID: 39798579.
17. Chao An; Mengxuan Zuo; Peihong Wu et al. Infiltrative HepatocellularCarcinoma: Transcatheter Arterial Chemoembolization Versus Hepatic ArterialInfusion Chemotherapy. Front. Oncol. 2021.16 December. 11. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.747496.
18. Trevisani,Franco, Alessandro Vitale, Masatoshi Kudo, Laura Kulik, Joon-Won Park, David J.Pinato, và Umberto Cillo. 2024. “Merits and Boundaries of the BCLC Staging andTreatment Algorithm: Learning from the Past to Improve the Future with a NovelProposal”. Journal of Hepatology 80(4):661–69. doi:10.1016/j.jhep.2024.01.010.