Ths. Bs. Hoàng Công Tùng

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

(Tổng hợp)

Theo cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) đã công bố GLOBOCAN 14/12/2020 về gánh nặng của bệnh lý ung thư trên toàn cầu cho thấy: số lượng bệnh nhân mắc ung thư đã tăng lên 19,3 triệu ca, 10 triệu ca trong số đó tử vong do ung thư tính đến năm 2020.

- Cơ quan này ước tính cứ 5 người sẽ có 1 người phát hiện ung thư trong suốt cuộc đời và 1/8 đàn ông, 1/11 phụ nữ sẽ tử vong vì căn bệnh này. Và trong số đó ung thư gan là 1 trong 10 bệnh ung thư đứng đầu có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất trên thế giới (cụ thể theo GLOBOCAN 2020 ung thư gan đứng thứ 6 về tỷ lệ mới mắc).

Tại Việt Nam ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các loại ung thư nói chung (122690 ca tử vong vào năm 2020).

- Lịch sử ung thư gan trước đây trong các cuộc khám nghiệm tử thi và các công trình nghiên cứu về bệnh học trên xác ướp Ai Cập được bảo quản tốt thì HCC không được báo cáo mặc dù Zimmerman và Auferheide đã tìm thấy các bệnh chứng của xơ gan. Cho đến thế kỷ 19 ung thư biểu mô tế bào gan đã chính thức được mô tả chính xác trên các tạp chí bệnh học Châu Âu, nhưng chúng không được cho là phổ biến, vào đầu thế kỷ 20 ở Hoa Kỳ Wiliam Osler cũng báo cáo rằng: ung thư gan nguyên phát là rất hiếm gặp.

Yếu tố nguy cơ:

- Ít nhất 80% ung thư biểu mô tế bào gan có liên quan đến tình trạng viêm gan mạn tính do một trong hai loại vi rút, vi rút viêm gan B (HBV) và vi rút viên gan C (HCV). Trong số này, nhiễm HBV chiếm 75 - 80%, các HCC liên quan đến vi rút, HCV chiếm 10-20%.

- Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm việc sử dụng thực phẩm bị nhiễm aflatoxxin B1 (AFB1), uống quá nhiều rượu, tiểu đường, béo phì và một số rối loại chuyển hóa hiếm gặp, chẳng hạn như: bệnh huyết sắc tố, thiếu hụt α-1 antitrypsin, bệnh tyrosin máu và một số rối loạn chuyển hóa porphyrin. Các yếu tố nguy cơ chi phối có xu hướng khác nhau ở các vùng có nguy cơ cao và nguy cơ thấp HCC. Ở hầu hết các quốc gia có nguy cơ cao ở Châu Á và Châu Phi, nhiễm HBV mãn tính và phơi nhiễm AFB1 là những yếu tố nguy cơ chính. Ngược lại, nhiễm HCV, uống quá nhiều rượu và bệnh tiểu đường, béo phì đóng vai trò quan trọng hơn trong các khu vực có nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan thấp. Tuy nhiên, các trường hợp ngoại lệ được thấy ở Nhật Bản và Ai Cập, nơi có yếu tố nguy cơ chiếm ưu thế là nhiễm HCV.

Chẩn đoán ung thư gan

Điều trị ung thư gan giai đoạn tiến xa không phẫu thuật được.

+ Hoá trị:

Trước đây, vào đầu thế kỷ 20, doxorubicin thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Một nghiên cứu pha II ban đầu về doxorubicin một tác nhân đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng khách quan 79% (11/14). Tuy nhiên, các nghiên cứu tiếp theo chỉ chứng minh hiệu quả hạn chế (<20% đáp ứng lâm sàng) mà không có lợi ích sống còn đáng kể . Lý do cho kết quả khác nhau là không rõ ràng nhưng việc lựa chọn bệnh nhân trong các thử nghiệm trước đó có thể góp phần làm cho kết quả tốt hơn. Hơn nữa, độc tính cấp tính và tích lũy như độc tính trên tim, liều lượng thích hợp hạn chế của Doxorubicin là một vấn đề cần được lưu ý. Việc này giải thích vì sao sau này Doxorubicin không được khuyến cáo trong điều trị ung thư gan và nó không được sử dụng cho nhóm đối chứng trong các thử nghiệm sorafenib.

- Bên cạnh đó, cũng có nhiều hoá chất được nghiên cứu và sử dụng trong ung thư gan giai đoạn không phẫu thuật được như: Gemcitabine, Capecitabine, PIAF, Cisplatin...

Các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp hoá trị trung ung thư biểu mô tế bào gan.

RR: Tỷ lệ đáp ứng (Response rate) DCR: Tỷ lệ kiểm soát bệnh (Disease control rate); PFS: Thời gian sống bệnh không tiến triển(Progression free survival); OS: thời gian sống toàn bộ (Overall survival ).

- Tuy nhiên hiệu quả của hóa trị rất khiêm tốn ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, thời gian điều trị bị hạn chế. Không có phác đồ đơn lẻ nào vượt trội hơn bất kỳ phác đồ nào khác, mặc dù một số thử nghiệm ngẫu nhiên đã được tiến hành tuy nhiên thời gian sống sót trung bình trong tất cả các nghiên cứu này rất ngắn (<12 tháng).

Điều trị đích

- Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử các thuốc điều trị nhắm trúng đích đã được nghiên cứu, ứng dụng mang lại hiệu quả cả về việc cải thiện thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển, cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến xa, chức năng gan còn tốt như:

- Sorafenib: là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế đa mục tiêu bao gồm cả VEGFR-2 (thụ thể của yếu tố phát triển biểu mô) và BRAF . Hiệu quả của Sorafenib được kiểm định qua nhiều nghiên cứu điển hình là nghiên cứu SHARP (với kết cục chính Sorafenib cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ 10,7 tháng so với giả dược là 7,9 tháng. Sorafenib được FDA phê duyêt vào tháng 11/2007, đây được coi là điều trị chuẩn cho các trường hợp UTBMTBG không còn đáp ứng hoặc không phù hợp với các biện pháp điều trị can thiệp tại chỗ tại vùng như nút mạch hóa chất, hoặc đã có xâm nhập mạch máu đại thể hay di căn ngoài gan, với điều kiện chức năng gan còn tốt (Child-Pugh A hay B7).

- Đến tháng 8/2018 FDA đã phê duyệt 1 thuốc ức chế Kinase khác là Levatinib trong điều trị bước 1 với ung thư gan giai đoạn không phẫu thuật được. Đây là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế VEGFR 1-3, FGFR 1-4 (fibroblast growth factor receptor 1-4) và một số kinase khác. Lenvatinib cho kết quả về thời gian sống còn không kém hơn sorafenib và có thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian cho đến khi bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng chung ưu thế hơn sorafenib trong nghiên cứu REFLECT.

- Bên cạnh đó trong khuyến cáo về điều trị bước một trong ung thư biểu mô tế bào gan hiện nay có thể sử dụng phác đồ Atezolizumab kết hợp Bevacizumab cho thấy sự cải thiện về thời gian sống còn toàn bộ, và thời gian sống bệnh không tiến triển so với Sorafenib (OS: 12 tháng, PFS: 6,8 tháng) qua nghiên cứu IMBRAVE 150. Từ đó Atezolizumab + Bevacizumab đã được FDA phê duyệt trong điều trị bước 1 HCC giai đoạn không phẫu thuật được vào tháng 5/2020.
- Regorafenib: là thuốc tác động vào các quá trình sinh mạch máu, tăng sinh tế bào u và vi môi trường u với các đích ức chế như: VEGFR 1-3, KIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR, CSF1R giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trị bằng sorafenib, dung nạp được sorafenib, nhưng bệnh vẫn tiến triển. Các tác dụng phụ của regorafenib cũng tương tự sorafenib. Do đó, regorafenib được chấp thuận như là điều trị bước hai cho UTBMTBG khi đã thất bại với sorafenib. Regorafenib là thuốc có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của chuỗi phối hợp sau tiến triển với sorafenib, cho thấy thời gian sống còn là 26 tháng tính từ thời điểm bắt đầu bước 1.

- Ngoài ra trong điều trị bước 2 UTBMTBG giai đoạn không phẫu thuật được đã được điều trị bằng Sorafenib trước đó có thể thể kể đến các thuốc khác như: pemprolizumab (ức chế điểm kiểm soát miễn dịch), Carbozantinib (thuốc ức MET, VEGFR2, AXL, RET) đều giúp cải thiện tỉ lệ sống còn trên các bệnh nhân.

Có thể thấy điều trị đích đã và đang là hướng đi mới giúp cải thiện tiên lượng với bệnh nhân ung thư. Hiện nay các nhà nghiên cứu đang chú trọng đến việc phối hợp nhiều loại thuốc điều trị đích trong điều trị HCC giai đoạn không phẫu thuật được với các nghiên cứu pha I/II đang được tiến hành (HIMALAYA: phối hợp giữa Duvarlumab +/- tremelimumab vs sorafenib, Checkmate 9DW: so sánh giữa Nivolumab + ipilimumab vs sorafenib vs levatinib...). Hy vọng tương lai không xa sẽ có thêm nhiều những kết quả mới đáng khả quan từ những nghiên cứu trên giúp điều trị cho những bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn không phẫu thuật được.

Tài liệu tham khảo:

- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Bộ Y Tế về Ung thư biểu mô tế bào gan, 2020.

- Olweny CL, Toya T, Katongole-Mbidde E, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with adriamycin. Preliminary communication. Cancer 1975.

- Zimmerman M, Aufderheide AC. Paleopath Newsletter. 2010.

- Frerichs FT.  A clinical treatise on diseases of the liver. New York: Wood; 1879.

- Osler W, McCrae T.  The principles and practice of medicine: designed for the use of practitioners and students of medicine.Eighth ed. New York: D. Appleton and Company; 1912.

- Cyden EU. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma: Past, present and future.

- GLOBOCAN 2020 “https://gco.iarc.fr”.

- Jordi B, Jean-Luc R, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase III trial, 2012

- Tatsuya Y, Masatoshi K, at el. REFLECT-a phase 3 trial comparing efficacy and safety of lenvatinib to sorafenib for the treatment of unresectable , hepatocellular carcinoma: an analysis of Japanese subset, 2020

- Richard SF, at el. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma, 2020.