ThS. Nguyễn Tiến Lung - Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai
5-flourouracil (5-FU) - hóa chất nền của nhiều phác đồ hóa trị ung thư
5-FU là một trong các hóa chất nền của nhiều phác đồ hóa trị bệnh ung thư như ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày, ung thư thực quản, ung thư vú,…
Cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư của các hóa chất 5-FU
Khi vào cơ thể người bệnh, 5-FU chuyển hóa thành fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) là chất ức chế thymidylate synthetase (TS) gây thiếu thymine dẫn đến mất cân bằng các loại nucleotide cho quá trình tổng hợp DNA. 5-FU cũng có thể chuyển hóa thành fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP) cạnh tranh làm đứt gãy DNA. Tương tự, fluorouridine triphosphate (FUTP) hình thành từ 5-FU làm đứt gãy RNA. Hậu quả đều làm protein p53 được kích hoạt mạnh, đưa tế bào vào chương trình tự chết (apoptosis) (Hình 1).
Hình 1. Cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư của các hóa chất 5-FU
5-fluorouracil (5-FU) có thể được chuyển hóa thành fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) ức chế enzyme thymidylate synthetase (TS) gây rối loạn quá trình tổng hợp DNA, hoặc chuyển thành fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP) trực tiếp gây đứt gãy DNA. 5-FU cũng có thể chuyển hóa thành fluorouridine triphosphate (FUTP) gây đứt gãy RNA. Hậu quả là protein p53 được kích hoạt mạnh, đưa tế bào vào chương trình tự chết (apoptosis).
Giống như các hóa chất điều trị ung thư khác, 5-FU không chỉ tác động đến tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến tế bào lành, do đó nồng độ cao của 5-FU có khả năng gây độc cho cơ thể. Các tác dụng phụ phổ biến của 5-FU bao gồm viêm loét đường tiêu hóa, khó thở, rụng tóc, giảm bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, giảm tiểu cầu làm rối loạn quá trình đông máu dẫn đến xuất huyết,… Trong cơ thể, enzyme có vai trò phân giải 5-FU là dihydropyrimidine dehydrogenase, có nhiều nhất trong gan. Nghiên cứu cho thấy, enzyme này phân giải 80% lượng 5-FU hoặc tiền chất của 5-FU trong các phác đồ điều trị ung thư khi sử dụng liều chuẩn.
Thiếu hụt enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase
Theo một số nghiên cứu, khoảng 5% dân số được phát hiện thiếu hụt dihydropyrimidine dehydrogenase, dẫn đến phân giải kém hoặc không phân giải được 5-FU. Nguyên nhân là do đột biến ở gen mã hóa enzyme này (gen DPYD: dihydropyrimidine dehydrogenase), trong đó dạng phổ biến nhất là đột biến ở intron 14 (ký hiệu IVS14+1) làm mất exon 14 của gen, dẫn đến mất khả năng tổng hợp enzyme. Những người có kiểu gen dị hợp (mang đột biến ở một trong hai bản sao của gen DPYD trên cặp nhiễm sắc thể, chiếm khoảng 3–5% dân số) có khả năng đào thải 5-FU kém hơn người có kiểu gen bình thường tới 30–70%. Trong khi đó, những người kiểu gen đồng hợp đột biến (mang đột biến ở cả hai bản sao của gen DPYD trên cặp nhiễm sắc thể, chiếm khoảng 1-3% dân số) mất hoàn toàn khả năng thải độc 5-FU.
Xét nghiệm tính đa hình gen DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase)
Từ thực tế đó, Quy ước thực hành lâm sàng Dược di truyền (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC) đã khuyến cáo xét nghiệm tính đa hình gen DPYD cho các bệnh nhân ung thư trước khi chỉ định phác đồ điều trị có chứa 5-FU. Những bệnh nhân mang kiểu gen dị hợp nên được điều trị 5-FU với liều khởi đầu thấp hơn ít nhất 50% so với liều chuẩn, trong khi đó những người mang kiểu gen đồng hợp đột biến nên chuyển sang phác đồ điều trị khác không chứa 5-FU (Hình 2).
Hình 2. Khả năng đáp ứng thuốc của các bệnh nhân có kiểu gen DPYD khác nhau (thông tin chi tiết có thể tham khảo thêm tại địa chỉ https://www.pharmgkb.org/gene/PA145)
Xét nghiệm đa hình gen DPYD cần thiết để dự báo mức độ độc tính của 5-FU trên bệnh nhân ung thư.Tại Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai là cơ sở khám chữa bệnh đầu tiên thực hiện xét nghiệm trên, giúp giảm chi phí, giảm nguy cơ tai biến và tăng hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ung thư.
http://ungthubachmai.com.vn