Liệu pháp 177Lu-PSMA-617 kết hợp nội tiết cải thiện thời gian sống bệnh không tiến triển trên hình ảnh học trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị nội tiết.
BSNT. Nguyễn Minh Hiếu, GS. TS. Mai Trọng Khoa, PGS. TS. Phạm Cẩm Phương, PGS. TS. Phạm Văn Thái,
( Dịch)
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai
GIỚI THIỆU
Liệu pháp LuPSMA-617 kết hợp hormone giúp cải thiện thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh học ở ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone. Việc bổ sung PSMA-617 gắn lutetium-177 (vipivotide tetraxetan; LuPSMA-617), một liệu pháp đồng vị phóng xạ nhắm trúng đích, vào điều trị tiêu chuẩn gồm liệu pháp kết hợp thuốc ức chế androgen và thuốc ức chế đường dẫn truyền thụ thể androgen cho thấy sự cải thiện đáng kể lên thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh học (Ragiographic Progression-Free Survival –rPFS) ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone có PSMA dương tính.
Được báo cáo tại Hội nghị ESMO 2025, đây là lần đầu tiên một liệu pháp nhắm trúng đích sử dụng đồng vị phóng xạ cho thấy lợi ích trên nhóm bệnh nhân này, gợi ý sự thay đổi chiến lược tiềm năng trong việc lựa chọn phương án điều trị bước đầu ở bệnh nhân. Thử nghiệm pha III PSMAddition đạt tiêu chí chính, cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về rPFS với phác đồ kết hợp (P = 0.002),nhất quán ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Dù dữ liệu sống còn toàn bộ (OS) vẫn đang hoàn thiện, nghiên cứu vẫn ghi nhận xu hướng có lợi. Liệu pháp này cũng được ghi nhận là an toàn, với độc tính chủ yếu mức độ nhẹ, không làm giảm chất lượng sống của bệnh nhân.
Tác giả báo cáo Scott T. Tagawa, giáo sư khoa Tiết niệu tại Weill Cornell Medicine, New York cho biết: “Việc thêm [LuPSMA-617] vào phác đồ chuẩn gồm ức chế androgen và thuốc ức chế đường dẫn truyền thụ thể androgen giúp cải thiện 28% đối với giảm nguy cơ tiến triển bệnh trên hình ảnh học hoặc tử vong, đạt ý nghĩa thống kê theo phân tích dự kiến”. “Nhìn chung, những kếtquả này ủng hộ lợi ích lâm sàng của việc đưa [LuPSMA-617] bổ sung ngay từ sớm vàophác đồ điều trị nền tiêu chuẩn ức chế androgen và thuốc ức chế AR”. Theo giải thích của Tiến sĩ Tagawa, ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone là một bệnh lý nhiều thách thức; dù liệu pháp ức chế androgen và thuốc ức chế AR là tiêu chuẩn điều trị, hiệu quả vẫn chưa tối ưu và bệnh nhân vẫn có nguy cơ tiến triển bệnh.
LuPSMA-617 là liệu pháp đồng vị phóng xạ nhắm trúng đích,đưa bức xạ trực tiếp đến các tế bào ung thư biểu hiện PSMA. Các nghiên cứu trước(VISION, PSMAfore) đã chứng minh hiệu quả của thuốc ở các giai đoạn điều trị muộn hơn trong ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng hormone. Nghiên cứu PSMAddition là thử nghiệm pha III đầu tiên đánh giá một liệu pháp đồng vị phóng xạ nhắm trúng đích ở nhóm ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone, nhằm khảo sát vai trò tăng cường điều trị ngay từ đầu.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu PSMAddition là một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên,nhãn mở, tiến hành trên phạm vi toàn cầu. Các bệnh nhân đủ điều kiện là người trưởng thành bị ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone hoặc mới điều trị rất ít (≤ 45 ngày liệu pháp hormone), có điểm ECOG từ 0 đến 2, và có tổn thương di căn dương tính PSMA xác nhận bằng PET/CT với [68Ga]Ga-PSMA-11 (định nghĩa là ít nhất một tổn thương có chỉ số hấp thu phóng xạ (SUV) cao hơn gan).
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm dùng LuPSMA-617 (7,4 GBq mỗi 6 tuần, tối đa sáu chu kỳ) kết hợp liệu pháp ức chế androgen và thuốc ức chế AR do bác sĩ lựa chọn (nhóm LuPSMA-617) hoặc nhóm chỉ dùng ức chế androgen kết hợp thuốc ức chế AR và có quyền chuyển sang LuPSMA-617 khi xác nhận tiến triển trên hình ảnh (nhóm chứng).
Các yếu tố phân tầng gồm gánh nặng bệnh (cao/thấp), tuổi, và loại thuốc ức chế AR được chọn.
Tiêu chí chính là thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh(rPFS), được định nghĩa bởi tiến triển bệnh trên hình ảnh (đánh giá trung tâm dựa theo tiêu chí PCWG3 RECIST 1.1) hoặc tử vong. Các tiêu chí phụ quan trọng gồm sống còn toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng khách quan, tính an toàn và dung nạp, cùng chất lượng sống do bệnh nhân tự báo cáo.
Dữ liệu trình bày là phân tích tạm thời lần 2 cho rPFS (phân tích hiệu quả trung gian đầu tiên) và phân tích tạm thời lần đầu cho sống còn toàn bộ, với thời gian theo dõi trung vị 23,6 tháng. Bệnh nhân nhóm chứng khi có tiến triển bệnh xác nhận trên hình ảnh được phép chuyển sang dùng LuPSMA-617 trong nghiên cứu.
Tổng cộng có 1.144 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (50,0% bị ung thư tuyến tiền liệt di căn tại thời điểm chẩn đoán; 68,1% có gánh nặng bệnh cao trên CT hoặc xạ hình xương). Đặc điểm ban đầu được phân bố cân bằng giữa hai nhóm, gồm tuổi trung vị 68, đa số có di căn xương, điểm Gleason cao, và khối lượng u lớn theo tiêu chí CHAARTED/LATITUDE. Abiraterone là thuốc ức chế AR được sử dụng phổ biến nhất. Trong số 152 bệnh nhân nhóm chứng có tiến triển bệnh trên hình ảnh được xác nhận bởi đánh giá trung tâm, 59,9% đã chuyển sang dùng LuPSMA-617, chiếm khoảng 16% tổng số bệnh nhân theo phân tích ý định điều trị của nhóm chứng.
KẾT QUẢ: Cải thiện đáng kể về thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh (rPFS)
Theo báo cáo của Tiến sĩ Tagawa, tiêu chí chính đã đạt được:việc bổ sung LuPSMA-617 vào phác đồ điều trị chuẩn, gồm ức chế androgen và thuốc ức chế AR giúp cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh (HR = 0,72; P = 0,002). Lợi ích về thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh nhất quán ở tất cả các phân nhóm đã xác định trước, bao gồm gánh nặng bệnh caoso với thấp và bệnh de novo so với tái phát.
Ở phân tích tạm thời đầu tiên về sống còn toàn bộ (OS), dữ liệu chưa đủ để kết luận, tuy nhiên, cũng ghi nhận một xu hướng có lợi cho điều trị sớm bằng LuPSMA-617, với HR = 0,84 nhưng khoảng tin cậy vẫn cắt qua 1. Các tiêu chí hiệu quả phụ khác cũng nghiêng về LuPSMA-617, bao gồm thời gian đến biến cố xương có triệu chứng, thời gian đến kháng hormone, và thời gian sống không tiến triển do nhà nghiên cứu đánh giá. Bệnh nhân có tổn thương đo lường được theo RECIST tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu trong nhóm LuPSMA-617 cũng có tỷ lệ đáp ứng khách quan cao hơn, bao gồm cả đáp ứng hoàn toàn. Nhiều bệnh nhân hơn trong nhóm LuPSMA-617 đạt mức PSA dưới 0,2 ng/mL tại tất cả các thời điểm được xác định trước.
Tỷ lệ tác dụng phụ tổng thể cao hơn một chút khi bổ sung LuPSMA-617, bao gồm cả tác dụng phụ nghiêm trọng hơn. Tuy nhiên, không có tác dụng phụ liên quan đến điều trị nào dẫn đến tử vong ở cả hai nhóm. Các phát hiện về an toàn phù hợp với hồ sơ đã biết của tất cả các thuốc trong nghiên cứu. Khô miệng là tác dụng phụ thường gặp nhất, xuất hiện ở 46% bệnh nhân nhóm LuPSMA-617 (41%độ 1, 5% độ 2) so với 3,4% ở nhóm chứng. Mệt mỏi và độc tính tiêu hóa cũng gặp nhiều hơn ở nhóm LuPSMA-617. Tình trạng giảm tế bào máu độ 3 trở lên (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu) xảy ra thường xuyên hơn khi dùng thêm LuPSMA-617 (14,4% so với 5,0%), nhưng đa số ở mức độ nhẹ, theo Tiến sĩ Tagawa.
“Mặc dù tỷ lệ tác dụng phụ tăng lên, nhưng không có khác biệt đáng kể trong kết quả do bệnh nhân tự báo cáo, cho thấy chất lượng sống không bị ảnh hưởng,” Tiến sĩ Tagawa nhận định. “Những kết quả này ủng hộ lợi ích lâm sàng của việc đưa [LuPSMA-617] vào phác đồ điều trị sớm hơn cho ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone,” Tiến sĩ Tagawa kết luận.
QUAN ĐIỂM CỦA CHUYÊN GIA
TS. Arun Azad, chuyên gia ung thư học và nghiên cứu dịch chuyển tại Trung tâm Ung thư Peter MacCallum ở Melbourne, Australia, ghi nhận tầm quan trọng của nghiên cứu PSMAddition như “bằng chứng pha III ngẫu nhiên đầu tiên về liệu pháp PSMA gắn lutetium-177 trong ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone”, nhưng ông nêu lên một số quan ngại về khả năng áp dụng rộng rãi của liệu pháp này trong thực tế.
TS. Azad ghi nhận một số điểm mạnh của nghiên cứu, bao gồm thiết kế ngẫu nhiên quy mô lớn có nhóm chứng hoạt động, và xác nhận rằng liệu pháp thử nghiệm đã đạt tiêu chí chính về thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh. Tuy nhiên, ông đặt câu hỏi liệu PSMA-617 gắn lutetium-177 (vipivotide tetraxetan; LuPSMA-617) đã “sẵn sàng để ứng dụng rộng rãi trong ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone hay chưa”, khi còn nhiều vấn đề then chốt chưa được giải quyết.
Mối quan ngại chính của TS. Azad là chưa có lợi ích sống còn toàn bộ ở phân tích tạm thời đầu tiên. Ông cho rằng do thiết kế có chuyển nhóm, lợi ích sống còn toàn bộ có thể bị “pha loãng” khi theo dõi dài hơn, tương tự các thử nghiệm ở ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone (PSMAfore, PR21), nơi việcsử dụng sớm LuPSMA-617 không cải thiện sống còn toàn bộ. TS. Azad đề xuất tối ưu hóa chọn bệnh nhân dựa trên biomarker, dù PSMAddition cho thấy lợi ích sống không tiến triển trên hình ảnh ở tất cả phân nhóm. Ông nhấn mạnh rằng LuPSMA-617 là liệu pháp nhắm trúng đích, và sử dụng biomarker định lượng PSMA,như chỉ số SUVmean PSMA trong nghiên cứu VISION, có thể giúp xác định bệnh nhân thực sự hưởng lợi từ mức phóng xạ cao trong khối u.
Ông trình bày dữ liệu liều lượng phóng xạ, cho thấy bệnh nhân có mức độ bắt PSMA thấp nhận ít bức xạ vào khối u và nhiều hơn vào mô lành, gợi ý rằng một số bệnh nhân có thể đang bị “điều trị quá mức”. TS. Azad đặt vấn đề về việc cố định sáu chu kỳ điều trị, và đề xuất nên chụp PET PSMA sau 2–4 chu kỳ để quyết định ngừng điều trị ở những bệnh nhân đạt đáp ứng chuyển hóa hoàn toàn. Theo ông, điều trị quá mức gây ra “hiệu ứng chìm” (sink effect), tức những bệnh nhân có gánh nặng bệnh thấp sẽ hấp thụ nhiều LuPSMA-617 vào các cơ quan lành như tuyến nước bọt, làm tăng độc tính mà không mang lại lợi ích.
Về độc tính, TS. Azad nhấn mạnh rằng dù tác dụng phụ nặng không phổ biến, nhưng tình trạng khô miệng mạn tính độ 1–2 và độc tính tiêu hóa vẫn có thể ảnh hưởng chất lượng sống. Ông cũng lo ngại về độc tính lâu dài đã thấy ở ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone, bao gồm u tân sinh thứ phát tại tủy xương và tổn thương thận; và lưu ý rằng trong nhóm LuPSMA-617 của PSMAddition,dù thời gian theo dõi ngắn, đã ghi nhận tăng gấp đôi tỷ lệ ung thư nguyên phát thứ hai và biến cố thận độ 3 trở lên. “Mục tiêu của PSMAddition là giúp bệnh nhân ‘sống lâu hơn và sống tốt hơn’ nhưng chưa đạt được”, TS. Azad kết luận. “Tôi không khuyến nghị sử dụng rộng rãi [LuPSMA-617] ở ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone ở thời điểm này, mà chỉ nên dùng cho những bệnh nhân có bệnh cảnh hoặc hình ảnh học tiên lượng nặng. Để đạt kết quả tốt nhất trong ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị hormone, cần tiếp cận lấy bệnh nhân làm trung tâm, tập trung vào xác định biomarker dự đoán đáp ứng, tránh điều trị quá mức và giảm độc tính muộn,” ông nói thêm.
Bài dịch từ tài liệu gốc của tác giả: Chase Doyle, trên tạp chí The ASCO Post:
Chase Doyle, LuPSMA-617 Plus Hormone Therapy ImprovesRadiographic Progression–Free Survival in Metastatic Hormone-Naive ProstateCancer, The ASCO Post. LuPSMA-617Plus Hormone Therapy Improves Radiographic Progression–Free Survival inMetastatic Hormone-Naive Prostate Cancer - The ASCO Post