GS.TS Mai Trọng Khoa, Ths.Bs Vũ Hữu Khiêm
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai
1. Ca lâm sàng
Bệnh nhân Nguyễn T. T, nữ, 58 tuổi. Vào viện vì: ho, khó thở. Khởi bệnh 10/2015 với các triệu chứng ho, đau tức ngực phải.
Hình ảnh PET/CT trước điều trị
U phế quản gốc phải KT: 1,6x2,9cm, Max SUV=5,76 | 
Tổn thương xương cánh chậu phải max SUV=5,34, Tổn thương S1,Max SUV=4,4 |
Chẩn đoán: K phổi di căn hạch trung thất di căn xương T4N2M1, giai đoạn IV
Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến, không có đột biết gen EGFR, ALK.
Bệnh nhân được điều trị phác đồ Cisplatin – Pemetrexed 6 chu kỳ:
+ Cisplatin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1
+ Pemetrexed (Alimta) 0,5 g/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1
Sau 6 chu kỳ điều trị hóa chất, bệnh nhân đỡ khó thở, không đau tức ngực, không ho, thể trạng tốt lên.
Hình ảnh PET/CT trước và sau 6 chu kỳ điều trị với Cisplatin-Pemetrexed 
Trước điều trị: U phế quản gốc phải, kích thước: 1,6x2,9cm, Max SUV=5,76 | Sau điều trị: U tan hết, không còn tổ chức tăng hấp thu FDG |
Trước điều trị: Hạch cạnh phải khí quản KT 1,2x2,0 cm, Max SUV=5,08 | Sau điều trị: Hạch cạnh phải khí quản tan hết |
Trước điều trị: - Đau xương chậu nhiều - Tổn thương xương cánh chậu phải max SUV=5,34 - Tổn thương xương cùng S1, Max SUV=4,4 | Sau điều trị: - Không đau xương - Không còn tổn thương di căn xương
|
Sau 6 chu kỳ điều trị hóa chất, bệnh nhân được điều trị duy trì liên tục bằng Pemetrexed. Hiện tại bệnh ổn định 20 tháng, đã điều trị duy trì 12 đợt Pemetrexed. Trên lâm sàng bệnh ổn định, không khó thở, không ho, tăng cân, thể trạng tốt lên. Tác dụng phụ ở mức độ nhẹ: mệt mỏi, buồn nôn. Chụp PET/CT: u, hạch, di căn xương tan biến.
2. Vài lời bàn luận
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư hàng đầu về tỉ lệ mắc tại Việt Nam, bệnh nhân thường vào viện khi bệnh ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV). Các phương pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, đích, miễn dịch sinh học. Lựa chọn và lập kế hoạch điều trị phụ thuộc giai đoạn bệnh, mô học, tình trạng đột biến gen, thể trạng của từng bệnh nhân. Đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, điều trị chủ yếu dùng các phương pháp toàn thân như hóa chất, điều trị đích, miến dịch sinh học.
Điều trị đích gồm 2 nhóm: thuốc điều trị đích ức chế enzyme tyrosin kinanse (TKIs) hoặc chất ức chế tăng sinh mạch (anti-VEGF, Bevacizumab). Nhóm thuốc TKIs (Gefitinib hay Elortinib) là lựa chọn bước 1 với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến EGFR, đặc biệt là đột biến tại các exon 19 và 21 sẽ làm tăng sự nhạy cảm của thuốc; ngược lại đột biến tại exon 20 có thể gây kháng thuốc, những trường hợp này hóa chất là sự lựa chọn thích hợp. Những bệnh nhân phát hiện có đột biến gen EML4-ALK, có thể dùng thuốc crizotinib. Nhóm bệnh nhân không có đột biến gen, nếu không phải biểu mô vảy thì có thể điều trị hóa chất phối hợp với Bevacizumab.
Điều trị miễn dịch sinh học là một xu hướng mới có nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Nguyên lý của liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư đó là: các tế bào lympho T của hệ miễn dịch trong cơ thể có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, tuy nhiên các “điểm kiểm soát miễn dịch” (immune checkpoint) trên một số tế bào ung thư như CTLA-4 và PD-L1 có khả năng giúp các tế bào này thoát khỏi sự tiêu diệt của tế bào T. Vì vậy, nếu ức chế hoạt động của CTLA-4 và PD-L1 có thể làm tăng khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư của các lympho T. Hiện nay, những thuốc đã được FDA chấp thuận cho điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, được xếp vào 3 nhóm chính theo cơ chế tác dụng: các kháng thể kháng PD-1 như Nivolumab, Pembrolizumab; kháng thể kháng PD-L1 như Durvalumab, Atezolizumab, Avelumab; kháng thể kháng CTLA-4 như Ipilimumab, Tremelimumab.
Điều trị hóa chất phù hợp với bệnh nhân thể trạng khỏe, loại biểu mô tuyến nhưng không có đột biến gen EGFR, ung thư loại tế bào vảy… Các phác đồ hóa chất thường dùng là phác đồ phối hợp platinium (Cisplatin, Carboplatin) với nhóm Taxane (Paclitaxel, Docetaxel), Gemcitabine, Etoposide, Vinorelbine, Pemetrexed… Pemetrexed là thuốc hóa chất mới được minh chứng có hiệu quả tốt, ít tác dụng phụ trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa.
Pemetrexed được chỉ định điều trị bước 1, điều trị bước 2, điều trị duy trì (điều trị duy trì liên tục hoặc duy trì chuyển đổi) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, không tế bào vảy giai đoạn tiến xa. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh Pemetrexed giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ, nâng cao chất lượng cuộc sống trong điều trị duy trì ung thư phổi không tế bào nhỏ, không tế bào vảy giai đoạn tiến xa. Nghiên cứu JMEI Pha III so sánh ALIMTA (n= 283) với docetaxel (n=288) trong điều trị bước 2 UTP không TB nhỏ giai đoạn tiến xa, thời gian sống thêm trung bình tăng không đáng kể (8,3 tháng so với 7,9 tháng) nhưng các tác dụng phụ khi điều trị Alimta ít gặp hơn so với Docetaxel đặc biệt là biến chứng giảm bạch cầu hạt và giảm bạch cầu hạt có sốt.
Điều trị duy trì chuyển đổi tức là bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ không có Pemetrexed và được xác định là bệnh không tiến triển trên lâm sàng và cận lâm sàng, sau đó được điều trị duy trì bằng Pemetrexed. Điều trị duy trì liên tục tức là bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ có Pemetrexed và được xác định là bệnh không tiến triển trên lâm sàng và cận lâm sàng, sau đó được điều trị duy trì bằng Pemetrexed. Các nghiên cứu lâm sàng như nghiên cứu JMEN, nghiên cứu PARAMOUT đều cho thấy điều trị duy trì bằng Pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển.
Nghiên cứu JMEN là nghiên cứu lâm sàng pha III, mù đôi, ngẫu nhiên, để đánh giá vai trò Pemetrexed khi được điều trị duy trì chuyển đổi trong UTPKTBN, không tế bào vảy giai đoạn tiến xa. Bệnh nhân được điều trị 4 chu kỳ hóa chất với phác đồ nhóm Taxans (Paclitaxel, Docetaxel) hoặc Gemcitabine kết hợp với nhóm Platinum (Cisplatine, Carboplatine). Nếu bệnh không tiến triển thì bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm bệnh nhân điều trị duy trì với Pemetrexed và nhóm không điều trị duy trì (bệnh nhân dùng giả dược, chăm sóc giảm nhẹ). Kết quả cho thấy điều trị duy trì với Pemetrexed giúp tăng thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (15,5 tháng so với 10,3 tháng) và thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình ( 4,5 tháng so với 2,6 tháng) với p < 0,001.
Nghiên cứu PARAMOUNT là nghiên cứu đánh giá vai trò của Pemetrexed trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những bệnh nhân UTPKTBN, không tế bào vảy giai đoạn tiến xa, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt. Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed và Cisplatine 4 chu kỳ, sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn Recist nếu bệnh không tiến triển thì bệnh nhân phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm bệnh nhân được điều trị duy trì bằng Pemetrexed, nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược và chăm sóc triệu chứng. Nghiên cứu cho thấy rằng thời gian sống còn toàn bộ trung bình của nhóm điều trị duy trì bằng Pemetrexed tăng hơn so với nhóm không điều trị (13,9 tháng so với 11 tháng) với p < 0,001.
Tóm lại: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn tiến xa được điều trị duy trì với pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển. Pemetrexed được dung nạp tốt, ít tác dụng phụ, tác dụng phụ thường ở mức độ nhẹ, thường gặp như mệt mỏi, buồn nôn, nôn, thiếu máu…