GS.TS. Mai Trọng Khoa, Ths. Bs. Ngô Trường Sơn
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai
I. Một vài nét về điều trị ung thư vú bằng thuốc nội tiết
Nội tiết tố estrogen có vai trò trung tâm trong việc phát triển, duy trì và điều hòa các chức năng sinh dục nữ thông qua tác động vào chu kỳ tế bào, bao gồm quá trình tăng sinh, duy trì và phát triển của tế bào. Những tác động này được điều hòa qua trung gian thụ thể nhân tế bào của Estrogen (Estrogen Receptor-ER). Theo thống kê trong tổng số bệnh nhân bị ung thư vú, có tới hơn 70% bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính (ER+) và liệu pháp nội tiết tác động vào hoạt động của Estrogen đã trở thành nền tảng trong điều trị ung thư vú trong hơn một thế kỷ qua.
Đối với ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết ER dương tính, Hiệp hội Ung thư lâm sàng Mỹ (ASCO) khuyến cáo sử dụng liệu pháp nội tiết thay vì hóa trị là điều trị đầu tay, ngoại trừ ở những bệnh nhân bị bệnh ngay lập tức đe dọa tính mạng hoặc nếu có những lo ngại về sức đề kháng nội tiết. Khuyến cáo là một phần của ASCO về hướng dẫn thực hành lâm sàng về sử dụng hóa trị và liệu pháp nhắm trúng đích cho những phụ nữ có yếu tố tăng trưởng biểu bì (HER2).
Liệu pháp hormon (còn gọi là liệu pháp nội tiết tố, điều trị nội tiết tố, hoặc điều trị nội tiết) là phương pháp điều trị với mục đích làm chậm hoặc ngừng sự tăng trưởng của các khối u nhạy cảm nội tiết tố bằng cách ngăn chặn khả năng của cơ thể để sản xuất kích thích tố hoặc bằng cách can thiệp hoạt động của hormone. Những khối u mà không nhạy cảm với hormone thì không đáp ứng với điều trị nội tiết tố. Liệu pháp hormon cho bệnh ung thư vú không giống như điều trị mãn kinh hormon hay nữ giới dùng liệu pháp hormon, trong đó kích thích tố được đưa ra để làm giảm các triệu chứng của thời kỳ mãn kinh.
Một số chiến lược đã được phát triển để điều trị ung thư vú nhạy cảm với hormone, bao gồm:
- Chặn chức năng buồng trứng: buồng trứng là nguồn chính sản xuất estrogen đối với phụ nữ tiền mãn kinh, nồng độ estrogen của đối tượng phụ nữ này có thể được giảm bằng cách loại bỏ hoặc ức chế chức năng buồng trứng. Chặn chức năng buồng trứng được gọi là cắt bỏ buồng trứng. Cắt bỏ buồng trứng có thể được thực hiện bằng phẫu thuật để loại bỏ buồng trứng (gọi là cắt buồng trứng ) hoặc bằng phương pháp xạ trị. Đây là phương pháp cắt bỏ buồng trứng vĩnh viễn. Ngoài ra, chức năng buồng trứng có thể bị ức chế tạm thời bằng cách sử dụng các loại thuốc can thiệp vào các tín hiệu từ tuyến yên kích thích buồng trứng để sản xuất estrogen. Thuốc về ức chế buồng trứng đã được phê duyệt của Cục Quản lý thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) là goserelin (Zoladex®) và leuprolide (Lupron®).
- Chặn sản xuất estrogen: thuốc được gọi là chất ức chế aromatase có thể được sử dụng để ngăn chặn các hoạt động của một loại enzyme gọi là aromatase, mà cơ thể sử dụng để sản xuất estrogen trong buồng trứng và trong các mô khác. Các chất ức chế aromatase được sử dụng chủ yếu đối với phụ nữ tiền mãn kinh vì buồng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh sản xuất ra nhiều aromatase nên sử dụng các chất ức chế để ngăn chặn. Tuy nhiên, các thuốc này có thể được sử dụng ở phụ nữ tiền mãn kinh nếu chúng được đưa ra cùng với một loại thuốc ức chế chức năng buồng trứng. Thuốc ức chế aromatase được FDA chấp thuận là anastrozole (Arimidex®) và letrozole (Femara®), cả hai đều tạm thời vô hiệu aromatase, còn exemestane (Aromasin®) là vĩnh viễn bất hoạt các enzym.
- Chặn tác động của estrogen: một số loại thuốc cản trở khả năng của estrogen để kích thích sự tăng trưởng của tế bào ung thư vú:
+ Chọn lọc điều biến thụ thể estrogen (SERMs): bám vào thụ thể estrogen, ngăn chặn estrogen. Thuốc được chấp thuận bởi FDA là tamoxifen (Nolvadex®), raloxifene (Evista®),và toremifene (Fareston®).
Tamoxifen đã được sử dụng trong hơn 30 năm để điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính. Bởi vì SERMs gắn vào các thụ thể estrogen, có khả năng không chỉ chặn các hoạt động estrogen (như là chất đối kháng estrogen) mà còn tác động bắt chước estrogen (như là chất chủ vận estrogen). Hầu hết SERMs có tác dụng như thuốc kháng estrogen trong một số mô và là chất chủ vận estrogen trong các mô khác.Ví dụ, khối tamoxifen tác dụng của estrogen trong mô vú, nhưng hoạt động như estrogen trong tử cung và xương.
+ Thuốc đối kháng estrogen khác, chẳng hạn như Fulvestrant (Faslodex®), cơ chế hoạt động theo cách khác nhau để chặn tác động của estrogen. Giống như SERMs, fulvestrant gắn vào các thụ thể estrogen và có chức năng như một chất đối kháng estrogen. Tuy nhiên, không giống như SERMs, fulvestrant không có tác dụng đồng vận estrogen. Nó là một chất đối kháng estrogen tinh khiết. Ngoài ra, khi fulvestrant liên kết với các thụ thể estrogen, các thụ thể là mục tiêu để tiêu hủy.
Như vậy liệu pháp nội tiết là một phương pháp điều trị hiệu quả và dung nạp tốt và cho thấy cải thiện sống thêm tương đương với hóa trị liệu, do đó được khuyến cáo trong điều trị ban đầu của ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính, ngoại trừ ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển nhanh, lúc đó hóa trị là cần thiết. Hiện tại, có nhiều lựa chọn liệu pháp nội tiết bước đầu tiên và bước sau ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh bị ung thư vú di căn.
Trong số những phương pháp điều trị nội tiết thì Fulvestrant (Faslodex®) là một lựa chọn điều trị mới trong các liệu pháp nội tiết cho bệnh nhân ung thư vú. Với cơ chế là một chất kháng Estrogen thuần nhất, không có hoạt động đồng vận, ngăn chặn Estrogen gắn với thụ thể, đồng thời, thuốc cũng có cơ chế tác động khác biệt gây ra sự thay đổi hình dạng của thụ thể, dẫn đến thoái giáng thụ thể, giảm nồng độ ER trong tế bào, từ đó Fulvestrant bất hoạt hoàn toàn hoạt động phiên mã của thụ thể nội tiết. Fulvestrant (Faslodex®) cho đến thời điểm hiện nay được chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn có thụ thể nội tiết dương tính, tái phát trong hoặc sau điều trị kháng Estrogen bổ trợ, hoặc tiến triển khi đang điều trị kháng Estrogen.
Qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, phác đồ Fulvestrant 250mg có hiệu quả tương đương phác đồ ức chế Aromatase. Tuy nhiên, Fulvestrant được hấp thu chậm, và nồng độ ổn định lớn hơn đạt được nhanh hơn khi sử dụng liều lượng cao hơn với phác đồ liều tải. Qua nghiên cứu CONFIRM, liều cao Fulvestrant 500 mg hàng tháng có hiệu quả kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển so với liều 250mg hàng tháng ở phụ nữ mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn tiến triển có thụ thể nội tiết dương tính. Về mặt an toàn, điều trị Fulvestrant không gây thêm bất kỳ tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng như dày nội mạc tử cung, loãng xương... Hơn nữa, tỷ lệ mắc các rối loạn khớp thấp hơn đáng kể khi sử dụng Fulvestrant 250mg hàng tháng so với Anastrozole. Fulvestrant 500mg thường được dung nạp tốt và không có tác dụng phụ thêm so với phác đồ liều 250 mg. Một số tác dụng ngoại ý của Fulvestrant 500mg có liên quan đến tác dụng đối kháng estrogen bao gồm rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng đường tiết niệu và phản ứng tại vị trí tiêm. Như vậy liều hiện nay được phê duyệt của Fulvestrant là 500mg, là một liệu pháp nội tiết bước hai có hiệu quả và dung nạp tốt trên phụ nữ mãn kinh bị ung thư vú tiến triển hoặc di căn có thụ thể nội tiết dương tính.
II. Ca lâm sàng
Dưới đây là một ca lâm sàng ung thư vú di căn đã được điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai:
Năm 2005, bệnh nhân Phạm Thị G, nữ, 70 tuổi, được chẩn đoán ung thư vú bên phải, giai đoạn T4aN1M0, thụ thể nội tiết ER (Estrogen Receptor) và PR (Progesterone Receptor) dương tính, Her 2/neu âm tính.
Bệnh nhân đã được phẫu thuật Patey vú phải, Hóa trị, Xạ trị và điều trị thuốc nội tiết tại một bệnh viện chuyên khoa.
Theo dõi sau 7 năm đến tháng 2/2013, bệnh nhân xuất hiện đau lưng, ăn uống kém, người mệt mỏi. Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Bạch Mai với thể trạng gầy, cao 1m54, nặng 45 kg. Da, niêm mạc bình thường. Tuyến giáp không to, hạch ngoại biên không sờ thấy.
Vú bên phải đã phẫu thuật cắt toàn bộ, vú bên trái không sờ thấy u, sẹo mổ trước ngực bên phải co kéo.
Tim nhịp đều, T1 T2 rõ, không nghe thấy tiếng thổi. Phổi rì rào phế nang rõ, không rales.
Bụng mềm, gan lách không sờ thấy. Tay chân vận động yếu. Cơ quan khác: bình thường.
Cận lâm sàng:
- Công thức máu: Hồng cầu: 4,2T/L, Huyết sắc tố: 120g/l, Tiều cầu: 228G/L, Bạch cầu: 4,13G/L (đều trong giới hạn bình thường).
- Sinh hóa: Ure: 3,0 mmol/l, Glucose: 7,3 mmol/l, Creatinin: 68 umol/l, GOT: 15U/l, GPT: 18U/LL (trong giới hạn bình thường).
- Chỉ điểm khối u: CA15-3: 150,5 U/ml (trong giới hạn bình thường).
- Điện tâm đồ: bình thường. Siêu âm bụng: bình thường.
- Xạ hình xương: di căn xương đa ổ.
Hình ảnh vết sẹo mổ sau phẫu thuật và xạ hình xương
(Hình ảnh đã được sự đồng ý của bệnh nhân) | 
|
Hình 1. Vết mổ xơ sẹo sau phẫu thuật | Hình 2. Hình ảnh xạ hình xương: Tổn thương di căn xương đa ổ |
Tại thời điểm bệnh nhân vào Bệnh viện Bạch Mai được chẩn đoán là ung thư vú bên phải tái phát di căn xương sau phẫu thuật Patey, Hóa chất, Xạ trị và điều trị Nội tiết. Bệnh nhân được hội chẩn và được chỉ định điều trị đơn hóa trị duy trì với Docetaxel: 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, thuốc chống hủy xương: Zometa: 4mg/tháng, truyền tĩnh mạch chu kỳ 28 ngày.
Bệnh nhân được làm xét nghiệm đánh giá chỉ điểm khối u CA 15-3 hàng tháng, trở về mức 20-30 U/ml. Sau 12 tháng bệnh tái phát, chuyển phác đồ Capecitabine đơn chất (Xeloda: 1250mg, uống ngày 1-14, chu kỳ 21 ngày). Sau 9 tháng bệnh nhân xuất hiện đau cột sống trở lại, xuất hiện tác dụng phụ hội chứng bàn tay- chân, chỉ số CA15-3 tăng (180 U/ml), Bệnh nhân được chuyển phác đồ điều trị Vinorelbine đơn chất (Navelbine: 60mg/m2, uống hàng tuần. Sau 6 tháng Bệnh nhân đau cột sống trở lại, CA15-3 tăng (168 U/ml).
Bệnh nhân được chỉ định điều trị nội tiết Faslodex: 500mg, tiêm bắp sâu, ngày 1, 14, 28 và tiếp tục hàng tháng cho tới thời điểm hiện nay. Hiện tại bệnh nhân thể trạng trung bình, ăn uống sinh hoạt tốt, đỡ đau lưng, các chỉ số xét nghiệm công thức máu, sinh hóa, nước tiểu: bình thường.
Biều đồ theo dõi chỉ số CA15-3 trong quá trình điều trị
III. Tóm lại
Ung thư vú tái phát, di căn có nhiều lựa chọn điều trị nhưng mục đích là kéo dài thời gian sống thêm và giảm thiểu độc tính. Việc lựa chọn điều trị nội tiết khi có thụ thể nội tiết dương tính, và khi bệnh không tiến triển nhanh và không đe dọa tính mạng. Do đó Faslodex là liệu pháp nội tiết mang lại hiệu quả điều trị tốt cho bệnh nhân.