CN. Vũ Thị Thu Hiền (Lược dịch và tổng hợp)

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và gặp rất nhiều khó khăn trong điều trị, có tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới cũng như ở Việt Nam. Biểu hiện quá mức hoặc đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến ung thư phổi. Các thuốc điều trị ung thư phổi đều nhắm vào gen EGFR đột biến. Các TKIs thế hệ 1 và thế hệ 2 thường được điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR ở exon 19 và exon 21, giúp cải thiện đáng kể tiên lượng cũng như thời gian sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, sau một thời gian điều trị, trung bình khoảng từ 6 đến 12 tháng, bệnh nhân sẽ có sự tiến triển bệnh và không đáp ứng với thuốc TKIs thế hệ 1, 2. Nguyên nhân chủ yếu là do xuất hiện biến thứ phát T790M (chiếm khoảng 60%) trên exon 20. Osimertinib là một TKIs thế hệ thứ 3 đã đươc phát triển để điều trị cho những bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến T790M. Thật không may, sau khoảng 9-13 tháng điều trị, bệnh nhân đã xuất hiện hiện tượng kháng osimertinib. Thử nghiệm AURA pha I tiến hành phân tích cfDNA bằng NGS trên mẫu huyết tương của những bệnh nhân tiến triển với osimertini đã chỉ ra rằng, sự xuất hiện đột biến C797S trên exon 20 của gen EGFR (chiếm khoảng 40%) là một trong những cơ chế chính dẫn đến sự kháng với osimertinib. Osimertinib hình thành liên kết cộng hóa trị với Cystein ở vị trí 797 nằm trong vị trí liên kết của ATP và đột biến xuất hiện ở vị trí này ngăn chặn sự liên kết của thuốc, do đó dẫn đến sự kháng thuốc. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh rằng hiệu quả của các thuốc TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai không bị ảnh hưởng bởi cystein ở vị trí 797, do đó khuyến cáo rằng có thể dùng các thuốc TKIs thế hệ 1 và thế hệ 2 để điều trị cho bệnh nhân có đột biến kháng thuốc C797S EGFR thứ phát sau khi điều trị bằng osimertinib. Tuy nhiên, do có đột biến T790M tồn tại trước đó ở bệnh nhân được điều trị với các thuốc TKIs thế hệ thứ nhất và thế hệ thứ hai, chiến lược điều trị kết hợp osimertinib và các TKIs thế hệ 1 và thế hệ 2 đã được đề xuất để vượt qua tình trạng kháng thuốc. Trong bối cảnh này, việc xác định cấu hình của đột biến T790M và C797S có thể ảnh hưởng đến cách các tế bào khối u đáp ứng với liệu pháp điều trị. Khi hai đột biến này trên các allen khác nhau (dạng trans) liệu pháp kết hợp TKIs thế hệ 1 với thế hệ 3 có thể khôi phục lại sự ức chế EGFR. Ngược lại, khi hai đột biến này tồn tại trên cùng một allen (dạng cis) sẽ kháng lại tất cả các thế hệ của TKIs-EGFR, do vậy cần có các chiến lược điều trị thay thế.

Ngoài đột biến C797S, các cơ chế khác kháng osimertinib cũng được quan sát. Trong một thử nghiệm với 41 bệnh nhân dương tính với T790M tại thời điểm tiến triển với osimertinib được sinh thiết lại khối u, cho thấy mất T790M được quan sát ở 68% số bệnh nhân trong đó có 21% là chuyển dạng tế bào nhỏ. Các cơ chế khác là sự khuếch đại gen MET, đột biến KRAS, BRAF, PIK3CA, dung hợp gen BRAF, FGFR3. Đột biến C797S quan sát thấy ở 22% số bệnh nhân trong đó 69% vẫn còn tồn tại đột biến T790M và tất cả đều ở dạng cis. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khối u có đột biến T790M cùng tồn tại với các cơ chế kháng khác sẽ tạo ra sự đề kháng sớm hơn và kiểu hình nguy hiểm hơn. Những phát hiện tương tự cũng được quan sát trên 41 bệnh nhân kháng osimertinib được điều trị ở bệnh viện Đa khoa Massachusetts. Ngoài đột biến C797S tồn tại ở dạng cis với đột biến T790M, đột biến khuếch đại MET, một trường hợp dung hợp gen CCDC6-RET đã được xác định. Các chất ức chế chọn lọc RET BLU-667 cho thấy khả năng ức chế RET mạnh hơn 15 lần so với bất kỳ kinase nào và ức chế RET mạnh hơn 10 lần so với các chất ức chế RET khác, được kết hợp với osimertinib ở bệnh nhân xuất hiện dung hợp gen CCDC6-RET sau khi tiến triển với osimertinib.

Đột biến EGFR G742S trên exon 18 cũng được xác định trong các bệnh nhân có khối u tiến triển trong quá trình điều trị osimertinib. Đột biến này ít xảy ra hơn so với EGFR C797S và là đột biến loại trừ với EGFR C797S. Các dữ liệu chỉ ra rằng đột biến G742S có thể xuất hiện hoặc tồn tại trong các dòng vô tính kháng osimertinib phát triển độc lập với đột biến thứ phát T790M. Các nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra rằng sự thiếu hiệu quả của osimertinib trong các mô hình chuột xenograft (mô hình chuột được cấy ghép khối u của người). G742S nằm ở vùng lặp giàu glycine ở đầu N của miền kinase, nơi rất quan trọng cho liên kết của cơ chất và phối tử. Đột biến EGFR G742S thay đổi các hoạt động của vùng lặp giàu glycine, do đó ngăn chặn sự liên kết thuận nghịch của osimertinib trong vùng liên kết của ATP. Ngược lại, afatinib đã được chứng minh là có thể liên kết thuận nghịch với vùng liên kết của ATP dù có đột biến G742S, do đó nó có thể là một chiến lược vượt qua sự đề kháng osimertinib khi có đột biến G742S.

Các dữ liệu tiền lâm sàng dùng osimertinib đã chứng minh hoạt hóa con đường ERK-RAS qua các cơ chế khác nhau bao gồm khuếch đại MAPK1, giảm điều hòa các yếu tố điều hòa âm của ERK, đột biến/ khuếch đại NRAS, đột biến KRAS, cho nên khuyến cáo rằng việc dùng osimertinib kết hợp với các chất ức chế MEK có khả năng ngăn chặn sự đề kháng trong một số trường hợp.

Sau các kết quả của nghiên cứu FLAURA và việc đề xuất dùng osimertinib để điều trị bước đầu, các chiến lược điều trị với tình trạng bệnh tiến triển với osimertinib vẫn còn là một câu hỏi mở. Để xác định cơ chế phân tử của sự kháng thu được ở những bệnh nhân điều trị bước 1 với osimertinib và để xác định xem liệu các cơ chế thay thế có xảy ra so với các cơ chế quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị osimertinib sau khi điều trị bằng TKIs thế hệ 1 hoặc thế hệ 2, thử nghiệm FLAURA đã thu thập các mẫu huyết tương của những bệnh nhân tiến triển với osimertinib và phân tích bằng NGS. Kết quả cho thấy không phát hiện đột biến thu được T790M. Các cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất là đột biến C797S (7%), khuếch đại gen MET (15%). Các cơ chế kháng khác bao gồm khuếch đại HER2, PIK3CA, KRAS, BRAF, và các đột biến thứ phát EGFR hiếm. Dựa trên những phát hiện này, các thử nghiệm pha I/II khác đang đánh giá tính an toàn của liệu pháp kết hợp, bao gồm osimertinib và các thuốc đích trực tiếp chống lại con đường tín hiệu thay thế được kích hoạt.

Nghiên cứu pha 1b TATTON (NCT02143466) thử nghiệm các kết hợp osimertinib khác nhau theo cơ chế kháng thu được. Nghiên cứu đánh giá osimertinib và chất ức chế MET savolitinib ở bệnh nhân có khối u dương tính với MET, osimertinib và chất ức chế MET selumetinib ở những bệnh nhân dương tính với KRAS, osimertinib và chất ức chế PD-L1 durvalumab ở những bệnh nhân không có sự thay đổi ở mức độ phân tử. Sự kết hợp giữa osimertinib và savolitinib được đánh giá trong hai nhóm bệnh nhân đồng thuận bao gồm những bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR nhưng không mang đột biến T790M với cơ chế kháng thu được là khuếch đại MET sau khi điều trị EFGFR thế hệ thứ nhất hoặc thế hệ thứ hai và những bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR với cơ chế kháng thu được là khuếch đại MET sau khi điều trị bằng osimertinib hoặc TKI EGFR thế hệ thứ 3 khác. Trong số 46 bệnh nhân được điều trị TKI thế hệ thứ nhất hoặc thế hệ thứ hai trước đó, điều trị osimertinib kết hợp với savolitinib đạt ORR là 52%, trong khi 48 bệnh nhân dương tính với MET có bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng osimertinib, ORR là 28% và trung vị thời gian đáp ứng là 9,7 tháng. Ba lịch trình khác của osimertinib và selumetinib được đánh giá ở những bệnh nhân có KRAS dương tính: hai lịch trình bao gồm dùng liên tục osimertinib kết hợp với selumetinib ở liều 25mg 2 lần/ngày hoặc 50mg 2 lần/ngày. Phác đồ thứ ba đánh giá sự kết hợp giữa osimertinib với selumetinib ở liều 75mg 2 lần/ngày vào ngày đầu tiên và ngày thứ 4 hàng tuần. ORR là 17% đối với những bệnh nhân đã được điều trị bằng osimertinib trước đó. Trong pha mở rộng liều, phác đồ nâng liều ngắt quãng (escalated intermittentregimen) được sử dụng. ORR 23% được mong đợi. Sự kết hợp giữa osimertinib và durvalumab đã bị dừng lại sớm hơn dự đoán do tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ cao được quan sát thấy ở 38% số bệnh nhân tham gia.

Các cơ chế kháng với EGFR TKI thế hệ thứ ba

Tóm lại, các thuốc EGFR TKIs đã giúp cải thiện đáng kể thời gian sống cho bệnh nhân NSCLC mang đột biến EGFR. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc sau một thời gian điều trị đã tạo ra nhiều thách thức trong việc điều trị, trong đó có đột các đột biến kháng thuốc với TKIs thế hệ 3 như C797S. Hiện tại, thuốc TKIs thế hệ thứ 4 đang được tiến hành nghiên cứu để vượt qua đột biến kháng thuốc T790M và C797S trong mô hình chuột xenografts mang đột biến EGFR, tuy nhiên vẫn chưa được chấp nhận trong điều trị lâm sàng. Việc kết hợp các thuốc TKIs với các chất ức chế MEK, MET cũng giúp mang lại hiệu quả điều trị trong một số trường hợp.

Tài liệu tham khảo

1.      Chiara Lazzari1, Vanesa Gregorc1, Niki Karachaliou2, Rafael Rosell3, Mariacarmela Santarpia, Mechanisms of resistance to osimertinib, Journal of Thoracic Disease,Jul 31, 2019.

2.      Ricordel C., Friboulet L., Facchinetti F. (2018), ''Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer'',Annals of Oncology, 29(suppl_1), p. i28-i37.

ungthubachmai.com.vn