CN. Võ Thị Thúy Quỳnh (Lược dịch và tổng hợp)
Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai
Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển đột biến gen KRAS G12C cho thấy đáp ứng kháng u và lợi ích sống thêm khi điều trị với sotorasib (AMG 510), chất ức chế KRAS G12C.
1. Tổng quan
a) Gen KRAS
Cơ thể con người là một hệ thống phức tạp với các tế bào liên tục phát tín hiệu, gửi cho nhau hàng triệu thông điệp mỗi giây — bao gồm các thông điệp quan trọng về cách phát triển và truyền tín hiệu tốt nhất. Một trong các gen chịu trách nhiệm đảm bảo các thông báo này là họ RAS: KRAS, NRAS và HRAS. Là một phần của con đường tín hiệu MAPK/ERK, họ RAS chịu trách nhiệm kiểm soát sự phát triển của tế bào; khi một gen trong họ RAS bị đột biến, các tế bào có thể phát triển và lây lan ngoài tầm kiểm soát, dẫn đến ung thư.
Đột biến gen KRAS là một trong những gen sinh ung thư đầu tiên được phát hiện cách đây hơn 30 năm và là gen sinh ung thư bị đột biến phổ biến nhất. Ung thư bắt nguồn từ đột biến RAS chiếm gần 1/4 tổng số ca ung thư ở người và gây ra 1 triệu ca tử vong mỗi năm trên toàn thế giới. Trong số họ ung thư RAS, đột biến gen KRAS là phổ biến nhất, chiếm tới 85% tổng số đột biến RAS. Nhắm mục tiêu các đột biến trong gen sinh ung thư, như KRAS, có giá trị đối với các nhà nghiên cứu và phát triển thuốc. Những loại đột biến này không được di truyền - nghĩa là chúng được tạo ra bởi những sai lầm trong quá trình phân chia tế bào bình thường - và thúc đẩy sự phát triển và phân chia không kiểm soát của tế bào, cuối cùng trở thành ung thư.
b) Đột biến gen KRAS G12C
KRAS G12C là một đột biến gen quan trọng có ảnh hưởng đến ung thư, hay còn gọi là “driver mutation”, và đột biến gen KRAS phổ biến nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Đột biến gen KRAS G12C xảy ra ở 13% bệnh nhân UTPKTBN, và từ 1 đến 3% ở bệnh nhân đại trực tràng hoặc các khối u rắn khác. G12C là một dạng đột biến điểm, trong đó tại codon 12, glycine được thay thế bằng cysteine. Điều này hỗ trợ trạng thái hoạt động của KRAS và khuếch đại các tín hiệu, dẫn đến ung thư.
Hình 1: Tỷ lệ các đột biến gen thường gặp trong UTPKTBN và
tỷ lệ đột biến điểm của gen KRAS
(Pakkala, et al. JCI Insight. 2018;3:e120858 và Scheffler M. et al. I Thorac Oncol, 2019;14:606-16)
c)Đột biến gen KRAS G12C - Lựa chọn hướng đích mới trong điều trị
Hình 2.1: Con đường tín hiệu KRAS không đột biến (wild-type) | 
Hình 2.2: Con đường tín hiệu KRAS đột biến (mutant) |
1.Ryan MB, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709-720. 2.Barbacid M. Annu Rev Biochem. 1987;56:779-827. 3.Simanshu DK, et al. Cell. 2017;170:17-33. 4.Neel NF, et al. Genes Cancer. 2011;2:275-287. 5.Ahmadzada T, et al.
J Clin Med. 2018;7:153. doi:10.3390/jcm7060153. 6.Ferrer I, et al. Lung Cancer. 2018;124:53-64. |
KRAS là một yếu tố điều hoà chính của sự tăng sinh, biệt hóa và tồn tại của tế bào. KRAS đóng vai trò như một công tắc phân tử bật/tắt, chuyển động giữa trạng thái hoạt động, có vị trí bám GTP và trạng thái không hoạt động, vị trí bám GDP để điều hoà tín hiệu truyền xuống. | KRAS G12C là một đột biến điểm đơn tại codon 12, trong đó glycine được thay thế bằng cysteine. Đột biến gen KRAS G12C làm cho protein KRAS chuyển thành dạng hoạt động liên tục, dẫn đến tín hiệu gây ung thư và hình thành khối u. |
2. Sotorasib
a) Ý nghĩa
Trong 40 năm qua, Amgen đã thực hiện một trong những thách thức khó khăn nhất khi tiến hành nghiên cứu phát triển sotorasib, một chất ức chế KRAS G12C. Sotorasib là chất ức chế KRAS G12C đang được nghiên cứu trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Chỉ trong hơn hai năm, thử nghiệm lâm sàng sotorasib đã thiết lập bộ dữ liệu lâm sàng sâu nhất với hơn 600 bệnh nhân được nghiên cứu trên 13 loại khối u. Sotorasib đã chứng minh dữ liệu nguy cơ cũng như lợi ích với hoạt tính chống ung thư nhanh, sâu và bền ở những bệnh nhân UTPKTBN tiến triển có đột biến gen KRAS G12C với liều uống 1 lần/ngày. Các đáp ứng đầy hứa hẹn cũng đã được quan sát thấy ở nhiều khối u rắn khác.
Hình 3: Đặc điểm của protein KRAS không bị đột biến và protein đột biến KRAS G12C
1. Canon J, et al. Nature. 2019;575:217-223. 2. Ryan MB, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709-720.
Đặc điểm của protein KRAS bình thường sẽ cuộn gập thành một hình cầu lớn, nhẵn, không có khe hở cho phân tử thuốc chèn vào được. Khi bị đột biến vị trí G12C, protein KRAS sẽ lộ diện một vết nứt trên bề mặt khối cầu, từ vị trí này phân tử thuốc có thể có thể gắn vào và chống lại protein bị đột biến.
Hình 4: Phân tử thuốc sotorasib tiếp cận và vô hiệu đột biến KRAS gây UTPKTBN
1. Canon J, et al. Nature. 2019;575:217-223. 2. Ryan MB, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709-720. 3. Lanman BA, et al. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; March 29–April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract 4455. 4. Simanshu DK, et al. Cell. 2017;170:17-33. 5. Neel NF, et al. Genes Cancer. 2011;2:275-287. 6. Ahmadzada T, et al. J Clin Med. 2018;7:153. doi:10.3390/jcm7060153. 7. Ferrer I, et al. Lung Cancer. 2018;124:53-64. 8. Barbacid M. Annu Rev Biochem. 1987;56:779-827. 9. Cox AD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
Các chất ức chế được nhắm mục tiêu có thể khóa chọn lọc protein đột biến KRAS G12C ở trạng thái không hoạt động, ngăn chặn tín hiệu gây ung thư mà không ảnh hưởng đến tín hiệu KRAS không bị đột biến (wild-type).
b) Dữ liệu từ một số nghiên cứu
Bệnh nhân UTPKTBN tiến triển có đột biến gen KRAS G12C được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị với sotorasib (AMG 510): thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 6,8 tháng. Những kết quả này từ thử nghiệm lâm sàng CodeBreaK 100 (NCT03600883) đã được trình bày tại Hội nghị Thế giới về Ung thư Phổi năm 2020 của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Singapore. Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (objective response rate - ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh tật lần lượt là 37,1% và 80,6% khi theo dõi trung bình 12,2 tháng. Thời gian đáp ứng trung bình là 10 tháng. Những dữ liệu này cho thấy sotorasib là chất ức chế KRAS G12C đầu tiên hiển thị PFS trong một nghiên cứu pha 2, Amgen cho biết. “Những kết quả này rất đáng khích lệ và có ý nghĩa lâm sàng đối với những bệnh nhân UTPKTBN tiến triển có đột biến gen KRAS G12C”, Bob T. Li, bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering cho biết "Đây là những bệnh nhân có bệnh tiến triển sau khi điều trị với phác đồ chuẩn, vì vậy họ cần được điều trị bổ trợ, và thực tế là chúng tôi thấy khối u co lại nhanh chóng và đáp ứng duy trì ở những bệnh nhân này"
Vào tháng 12 năm 2020, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép chỉ định liệu pháp đột phá cho sotorasib để sử dụng như một phương pháp điều trị tiềm năng ở những bệnh nhân mắc bệnh UTPKTBN tại chỗ hoặc di căn có đột biến gen KRAS G12C, được xác định thông qua một thử nghiệm được FDA chấp thuận, sau ít nhất 1 lần điều trị toàn thân trước đó. Sotorasib đã được chấp nhận tham gia Chương trình Thí điểm Đánh giá Ung thư Thời gian Thực của FDA, được thiết kế để tạo ra một quy trình đánh giá hiệu quả hơn dành riêng cho việc đưa ra các liệu pháp an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân một cách nhanh chóng.
Một nghiên cứu trước đó ở pha 1 cho thấy dữ liệu nhất quán với sotorasib ở 35 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển có đột biến gen KRAS G12C được điều trị trước đó. Dữ liệu cho thấy tỷ lệ đáp ứng 50% ở những bệnh nhân này; trong số 10 bệnh nhân được đánh giá có 5 bệnh nhân đáp ứng một phần (partial response - PR), với 4 bệnh nhân có đáp ứng một phần được xác nhận. Trong thử nghiệm pha 2, bệnh nhân được điều trị bằng sotorasib đường uống với liều 960 mg một lần mỗi ngày. 81% bệnh nhân đã tiến triển với hóa trị kết hợp platinum trước đó và thuốc ức chế PD-1/PD-L1; phần còn lại tiến triển sau khi nhận được 1 trong các liệu pháp này. Các phát hiện bổ sung cho thấy hơn 80% bệnh nhân đạt được kiểm soát bệnh, bao gồm 3 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn và 43 bệnh nhân đáp ứng một phần. Tỷ lệ thu nhỏ khối u tốt nhất trung bình trong số tất cả những người đáp ứng (n = 46) là 60%, và thời gian trung bình để đáp ứng khách quan là 1,4 tháng. Kết quả phân tích thăm dò cho thấy đáp ứng lâm sàng của sotorasib được quan sát thấy trên một loạt các phân nhóm dấu ấn sinh học, bao gồm cả những người có tình trạng PD-L1 âm tính hoặc thấp, và cả những người có đột biến STK11. Các đột biến STK11 thường có liên quan đến kết quả kém hơn ở những bệnh nhân UTPKTBN, những người trước đó đã được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát và hóa trị.
Về tính an toàn, sotorasib cho thấy một dữ liệu rủi ro cũng như lợi ích. Phần lớn các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị (TRAE) là độ 1 hoặc 2, và không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị nào xảy ra. TRAE độ 3 xảy ra ở 25 (19,8%) bệnh nhân và 1 bệnh nhân (0,8%) báo cáo TRAE độ 4. Tất cả TRAE các cấp được báo cáo thường xuyên nhất (bất kỳ cấp nào) là tiêu chảy (31,0%), buồn nôn (19,0%), tăng alanin aminotransferase (15,1%) và tăng aspartate aminotransferase (15,1%). Tỷ lệ ngừng điều trị do TRAE xảy ra ở 7,1% bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
1. Li BT, Skoulidis F, Falchook G, et al. CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31, 2021; virtual. Abstract PS01.07.
2. Amgen's investigational KRAS G12C inhibitor sotorasib demonstrated rapid, deep and durable responses in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. Amgen. News release. January 28, 2021. Accessed January 28, 2021. https://prn.to/3px7knl
3. Fakih M, O'Neil B, Price TJ, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 3003). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3003
nguồn: ungthubachmai.com.vn