TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN VÀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN TẠI PHỔI CÓ DI CĂN HẠCH TRUNG THẤT

                                                                       Ths. Võ Thị Thúy Quỳnh, GS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Phạm Cẩm Phương

         Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

Ung thư phổi di căn hạch trung thất có nhiều khả năng tái phát và di căn sau khi cắt bỏ hoàn toàn và điều trị nhắm trúng đích là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn. Nghiên cứu của Shumeng Zhang và cộng sự năm 2016 thực hiện trên 280 bệnh nhân được xác nhận mắc ung thư biểu mô tuyến phổi nguyên phát có di căn hạch N1-N2 làm xét nghiệm phát hiện đột biến gen EGFR, ALK, ROS1 và RET trong các mẫu khối u đã bị cắt bỏ. Kết quả nghiên cứu cho thấy như sau

Nghiên cứu thuần tập bao gồm 280 bệnh nhân, trong đó 133 (47,5%) là nam và 147 (52,5%) là nữ, ở độ tuổi từ 31 đến 87 (trung bình là 60 tuổi). Khoảng 94 (33,6%) là người hút thuốc và 186 (66,4%) là người không hút thuốc. Trong số các bệnh ung thư phổi, 43 (15,4%) được phân loại theo hệ thống phân giai đoạn TNM thứ 7 là giai đoạn IIA, 62 (22,1%) là giai đoạn IIB, 156 (55,7%) là giai đoạn IIIA, 5 (1,8%) là IIIB, và 14 (5,0%) là giai đoạn IV. Khoảng 52 khối u (18,6%) được phân loại về mặt mô học là có độ biệt hóa kém, 170 (60,7%) có độ biệt hóa kém ở mức độ trung bình, 51 (18,2%) có độ biệt hóa vừa phải và 3 (1,1%) có độ biệt hóa vừa phải-tốt; còn các bệnh nhân khác vẫn chưa được xác định. Tổng cộng có 152 (54,3%) khối u ≤ 3 cm và 128 (45,7%) khối u > 3 cm; 123 (43,9%) bệnh nhân có di căn hạch N1 và 157 (56,1%) bệnh nhân có di căn hạch N2. 

Trong số các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi có di căn hạch, tần suất phát hiện đột biến như sau: đột biến gen EGFR, 42,9% (120/280); chuyển vị gen ALK, 10,7% (30/280); chuyển vị gen RET, 3,6% (10/280); chuyển vị gen ROS1, 1,8% (5/280); và không có đột biến ở bất kỳ gen nào trong số 4 gen đang khảo sát, 42,9% (120/280). Trong số những bệnh nhân mang đột biến gen EGFR hoặc chuyển vị gen ALK, RET, ROS1, có 5 bệnh nhân (5/280, 1,8%) được phát hiện đồng thời mang đột biến gen EGFR (3 bệnh nhân có xóa đoạn trên exon 19, 2 bệnh nhân có đột biến exon 21) và chuyển vị gen ALK. Không có trường hợp nào cùng chuyển vị gen ALK, ROS1 hoặc RET.

Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở nữ cao hơn nam (49,0% so với 36,1%, P=0,030). Tỷ lệ đột biến gen EGFR thấp hơn ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém (19,2%, [10/52]) so với những bệnh nhân có độ biệt hóa kém-trung bình (47,6%, [81/170]) (P<0,001), độ biệt hóa trung bình (47,1%), [24/51]) (P=0,003) và độ phân hóa vừa phải-tốt (66,7%, [2/3]) (P=0,117). Giá trị kháng nguyên carbohydrate 125 (CA125) của nhóm bệnh nhân mang đột biến gen EGFR thấp hơn so với nhóm bệnh không có đột biến gen (P = 0,025), trong khi mức enolase đặc hiệu thần kinh (NSE) của nhóm bệnh nhân mang đột biến gen EGFR thấp hơn so với nhóm bệnh không có đột biến gen (P=0,038). 

Trong hồi quy logistic đa biến, độ biệt hóa (độ phân biệt kém/trung bình, OR 0,035, CI 95% 0,002-0,508, P=0,014) và mức CA125 (OR 0,888, CI 95% 0,799-0,988, P=0,029) có liên quan độc lập với đột biến gen EGFR, trong khi giới tính (nữ/nam, OR 1,404, KTC 95% 0,309-6,377, P=0,660) và NSE (OR 1,094, KTC 95% 0,963-1,241, P=0,166) thì không.

Tỷ lệ có chuyển vị gen ALK xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi (<60 tuổi) (P=0,038). Tần suất chuyển vị gen ALK cao hơn ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém (19,2%, [10/52]) so với những bệnh nhân có độ biệt hóa kém-vừa phải (10,0%, [17/170]) (P=0,075) và độ biệt hóa vừa phải (5,9 %, [3/51]) (P=0,041). Tỷ lệ chuyển vị gen ALK ở bệnh nhân không mang đột biến gen EGFR cao hơn so với bệnh nhân có đột biến gen EGFR (15,6% so với 4,2%, P = 0,002). Hồi quy logistic đa biến sau đó đã chứng minh rằng tình trạng gen EGFR (đột biến/không có đột biến, OR 0,280, KTC 95% 0,101-0,774, P=0,014) là các yếu tố dự đoán độc lập đối với chuyển vị gen ALK.

Sự chuyển vị gen ROS1 phổ biến hơn ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém (P = 0,011). Bệnh nhân có sự chuyển vị gen ROS1 thì nồng độ CA199 và NSE thấp hơn đáng kể so với nhóm hoang dại (P = 0,030, P = 0,004).

Sự chuyển vị gen RET thường xảy ra ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém (5,8%, [3/52]) so với những bệnh nhân có độ biệt hóa kém-trung bình (2,9%, [5/170]) và độ biệt hóa trung bình (2,0%, [1/51] ]); tuy nhiên, những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (tất cả P > 0, 05).

Dựa trên kiểu gen, các bệnh nhân được phân thành ba nhóm riêng biệt: nhóm mang đột biến gen EGFR, nhóm có chuyển vị gen (ALK/ROS1/RET) và nhóm không có đột biến. Năm bệnh nhân đồng thời sự chuyển vị gen ALK và đột biến gen EGFR không được đưa vào. Sự khác biệt của nhóm chuyển vị gen khác biệt đáng kể so với nhóm mang đột biến gen EGFR và nhóm không có đột biến (P<0,001, P=0,003). Ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém, tỷ lệ chuyển bị gen (ALK/ROS1/RET) là 32,7% (17/52), có xu hướng cao hơn nhóm mang đột biến gen EGFR 19,2% (10/52), tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê ( P=0,117). Tỷ lệ nữ giới trong nhóm mang đột biến gen EGFR phổ biến hơn so với nhóm không mang đột biến (P=0,011).

Chúng tôi đã so sánh các đặc điểm lâm sàng của năm bệnh nhân mang cả đột biến gen EGFR và sự chuyển vị gen ALK với đặc điểm bệnh nhân có đột biến gen đơn. Kích thước khối u của năm bệnh nhân đều 3 cm và nhỏ hơn đáng kể so với kích thước khối u của bệnh nhân có đột biến gen EGFR hoặc sự chuyển vị gen ALK (P = 0,017, P = 0,011).

Nghiên cứu đã phân tích toàn diện về mối tương quan giữa các đột biến gen EGFR, ALK, RET và ROS1 và đặc điểm lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến phổi có liên quan đến hạch trung thất. Nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ đột biến các gen EGFR, ALK, RET và ROS1 lần lượt là 42,9%, 10,7%, 3,6% và 1,8%. Ngoài ra, nghiên cứu thấy rằng các khối u biểu hiện chủ yếu là độ biệt hóa kém và kém vừa phải, phù hợp với các nghiên cứu trước đây. Trong nghiên cứu hiện tại, tỷ lệ đột biến gen EGFR có liên quan đến giới tính nữ. Các nghiên cứu trước đây báo cáo rằng bệnh nhân dương tính với ALK có nhiều khả năng trẻ hơn và có khối u ở mức độ cao hơn. Nó dường như có liên quan đến nguy cơ tiến triển, tái phát và di căn cao hơn. Một nghiên cứu báo cáo rằng giới tính, tiền sử hút thuốc và giai đoạn N có liên quan độc lập với sự chuyển vị gen ALK. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân N0 và N3 không được ghi danh và không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ hợp nhất ALK giữa bệnh nhân N1 và N2. Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân dương tính với ALK trẻ hơn, điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đây. Bệnh nhân có chuyển vị gen ROS1 có chung một số đặc điểm với bệnh nhân dương tính với ALK trong các nghiên cứu trước đây, chẳng hạn như tuổi trẻ hơn, giới tính nữ, tình trạng không bao giờ hút thuốc, ung thư biểu mô tuyến, giai đoạn tiến triển và dân tộc châu Á. Các nghiên cứu trước đây tiết lộ rằng sự chuyển vị gen RET phổ biến hơn ở những người không bao giờ hút thuốc và những người có mô học ung thư biểu mô tuyến, và các khối u có xu hướng có kích thước nhỏ, biệt hóa kém và đại diện cho bệnh N2. Mặc dù có các đặc điểm lâm sàng tương tự nhau, nhưng không có bằng chứng nào về sự cùng tồn tại của ALK, ROS1 và RET trong nghiên cứu này. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân có độ biệt hóa kém, trong khi tỷ lệ chuyển vị gen ALK và ROS1 thì ngược lại. Sự chuyển vị gen RET cũng có xu hướng có nhiều yếu tố hơn. 

Một số nghiên cứu gần đây đã xác định rằng đột biến gen EGFR và sự chuyển vị gen ALK cùng tồn tại. Nghiên cứu cũng cho thấy đột biến gen EGFR là yếu tố dự đoán độc lập cho sự chuyển vị gen ALK. Tuy nhiên, sự cùng tồn tại của đột biến gen EGFR và sự chuyển vị gen ALK vẫn được phát hiện trong năm trường hợp. Các khối u ở những bệnh nhân này được đặc trưng bởi kích thước nhỏ hơn đáng kể so với những khối u chỉ có đột biến gen EGFR hay sự chuyển vị gen ALK. Phát hiện này chưa được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây. 

Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế như sau khi xác định tình trạng đột biến và tách thành từng nhóm con, số lượng mẫu trong mỗi nhóm con trở nên khá ít. Trong nghiên cứu, tình trạng đột biến đã được ARMS-PCR kiểm tra. Phương pháp dựa trên PCR rất đơn giản, hiệu suất cao và độ chính xác cao. Nhưng nó không thể phát hiện những đột biến chưa biết, điều này sẽ dẫn đến nguy cơ bỏ sót một số đột biến quan trọng và mối liên hệ của chúng. Trong nghiên cứu hồi cứu này, phân tích tỷ lệ sống sót không được thực hiện do dữ liệu tỷ lệ sống còn chưa đầy đủ, đây là hạn chế chính của nó. Tóm lại, trong nhóm ung thư biểu mô tuyến phổi có di căn hạch trung thất, độ phân biệt chủ yếu là kém. Sự cùng tồn tại của ALK và EGFR đã được thể hiện, trong khi ALK, ROS1 và RET được chứng minh là loại trừ lẫn nhau. Nghiên cứu của chúng tôi đã phân tích toàn diện các đặc điểm lâm sàng khác biệt và phổ biến theo kiểu gen, điều này sẽ giúp phân loại bệnh nhân để sàng lọc hiệu quả.

1. Wang J, Dong Y, Cai Y, Zhou L, Wu S, Liu G, Su D, Li X, Qin N, Nong J, Jia H, Zhang Q, Mu J, et al. Clinicopathologic characteristics of ALK rearrangements in primary lung adenocarcinoma with identified EGFR and KRAS status. J Cancer Res Clin Oncol. 2014; 140: 453-60.

2. Kohno T, Tsuta K, Tsuchihara K, Nakaoku T, Yoh K, Goto K. RET fusion gene: translation to personalized lung cancer therapy. Cancer Sci. 2013; 104: 1396-400.

3. Pan Y, Zhang Y, Li Y, Hu H, Wang L, Li H, Wang R, Ye T, Luo X, Li B, Cai D, Shen L, Sun Y, et al. ALK, ROS1 and RET fusions in 1139 lung adenocarcinomas: a comprehensive study of common and fusion pattern-specific clinicopathologic, histologic and cytologic features. Lung Cancer. 2014; 84: 121-6.

4. Hong S, Fang W, Hu Z, Zhou T, Yan Y, Qin T, Tang Y, Ma Y, Zhao Y, Xue C, Huang Y, Zhao H, Zhang L. A large-scale cross-sectional study of ALK rearrangements and EGFR mutations in non-small-cell lung cancer in Chinese Han population. Sci Rep. 2014; 4: 7268.

5. Gainor JF, Shaw AT. Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist. 2013; 18: 865-75.

Bài viết được lược dịch từ bài báo“Gene status and clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinomas with mediastinal lymph node metastasis” đăng trên tạp chí Oncotarget ngày 22 tháng 08 năm 2016. doi: 10.18632/oncotarget.11494.