Nhắm mục tiêu KRAS G12C trong NSCLC: cân bằng lợi ích–rủi ro của việc điều trị kết hợp bước đầu vẫn còn là thách thức

Ths. Vũ Thị Thu Hiền
(Lược dịch)
Đơn vị gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các tác nhân tiềm năng bao gồm adagrasib và fulzerasib

Các báo cáo tại Hội nghị Ung thư Phổi Châu Âu (ELCC) 2025 (Paris, 26–29 tháng 3) đã cung cấp những hiểu biết mới về phương pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến KRAS G12C, xảy ra khoảng 10–13% các trường hợp NSCLC không tế bào nhỏ dạng vảy giai đoạn tiến xa

Theo dữ liệu cập nhật từ thử nghiệm KRYSTAL-7 giai đoạn II, sự kết hợp adagrasib cộng với pembrolizumab tiếp tục có hiệu quả đáng khích lệ trong điều trị bước đầu cho 54 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn tiến triển hoặc di căn đột biến KRAS G12C và PD-L1 ≥50%. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 59% và thời gian đáp ứng trung bình (DOR) là 26,3 tháng. Với thời gian theo dõi trung bình hơn 22 tháng, thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) trung bình là 27,7 tháng và tỷ lệ sống toàn bộ (OS) sau 18 tháng là 62%.

Tiến sĩ Adrianus Johannes De Langen từ Viện Ung thư Hà Lan, Amsterdam, Hà Lan cho biết: “Việc bổ sung adagrasib vào pembrolizumab cho thấy khả năng kéo dài PFS ấn tượng khi so sánh với tiêu chuẩn chăm sóc, liệu pháp đơn trị pembrolizumab, dựa trên thử nghiệm KEYNOTE-024 có liên quan đến PFS trung bình khoảng 10 tháng. Tuy nhiên, ông lưu ý mức độ độc tính cao được quan sát thấy khi kết hợp hai loại thuốc này. Trong số tất cả 149 bệnh nhân trong thử nghiệm KRYSTAL-7, bất kể điểm PD-L1, 68% báo cáo các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAE) cấp độ ≥3. Có ba bệnh nhân gặp phải TRAE cấp độ 5 bao gồm viêm phổi (n = 2) và viêm phổi mô kẽ (n = 1). Tác dụng phụ liên quan đến điều trị dẫn đến việc ngừng adagrasib ở 7% bệnh nhân, ngừng pembrolizumab ở 17% bệnh nhân, và ngừng cả hai thuốc ở 7% bệnh nhân.

Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ ≥3 khi sử dụng phối hợp adagrasib và pembrolizumab cao hơn đáng kể so với tỷ lệ 27% được ghi nhận ở nhóm đơn trị liệu pembrolizumab trong thử nghiệm KEYNOTE-024, theo nhận định của bác sĩ De Langen. “Mức độ độc tính cao có thể đồng nghĩa với việc phối hợp này chỉ phù hợp với nhóm bệnh nhân có thể trạng tốt nhất.” Hiện giả thiết này đang được kiểm chứng trong giai đoạn III của thử nghiệm KRYSTAL-7, trong đó phác đồ adagrasib kết hợp pembrolizumab được so sánh trực tiếp với đơn trị liệu pembrolizumab ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến KRAS^G12C và biểu hiện PD-L1 ≥50% (NCT04613596).

Cũng tại hội nghị ở Paris, các kết quả cập nhật từ thử nghiệm giai đoạn II KROCUS đã được báo cáo, trong đó điều tra hiệu quả của fulzerasib phối hợp với cetuximab ở 47 bệnh nhân chưa từng điều trị, mắc NSCLC giai đoạn tiến xa có đột biến KRAS. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt 80%, với 58% bệnh nhân có khối u thu nhỏ ≥50%. Thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị (PFS) là 12,5 tháng, trong khi thời gian đáp ứng trung vị (DOR)chưa đạt được tại thời điểm theo dõi trung vị là 12,8 tháng. Đáp ứng điều trị nhất quán ở mọi mức độ biểu hiện PD-L1. Về khả năng dung nạp, TRAEs cấp độ 3 được ghi nhận ở 14,9% bệnh nhân, phổ biến nhất là phát ban (2%) và suy nhược (2%). Không có trường hợp nào gặp TRAEs cấp độ 4 hoặc 5. Tổng cộng, 6,4% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ. Các nhà nghiên cứu cho biết một thử nghiệm giai đoạn III đang được lên kế hoạch, nhằm so sánh fulzerasib kết hợp cetuximab với phác đồ pembrolizumab cộng hóa trị ở nhóm bệnh nhân chưa điều trị, mang đột biến KRAS^G12C và có biểu hiện PD-L1 <50%.

Hiệu quả ngắn hạn của fulzerasib kết hợp cetuximab, xét theo tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên các mức biểu hiện PD-L1 khác nhau, cùng với hồ sơ an toàn, được đánh giá là rất khả quan; tuy nhiên, đây là lần đầu tiên dữ liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) của phác đồ này được trình bày.Bác sĩ De Langen nhận xét rằng thời gian PFS có vẻ hạn chế hơn so với liệu pháp kết hợp adagrasib và pembrolizumab, và cho rằng việc bổ sung liệu pháp miễn dịch vào phác đồ phối hợp kép có thể giúp cải thiện đáp ứng dài hạn.

Ông kết luận bằng cách nhấn mạnh rằng “đây là một lĩnh vực nghiên cứu đang có mức độ cạnh tranh rất cao, vì vậy bối cảnh điều trị cho bệnh nhân NSCLC mang đột biến KRAS G12C có thể sẽ thay đổi đáng kể trong tương lai gần.”Hiện nay có nhiều thử nghiệm lâm sàng pha III ở bước điều trị đầu tiên đang được tiến hành, bao gồm một số thử nghiệm với các chất ức chế KRAS G12C mới như olomorasib (NCT06119581), divarasib (NCT06793215), và MK-1084 (NCT06345729).

Tại hội nghị ELCC 2025, cũng đã có báo cáo về hoạt tính lâm sàng bền vững và đáng khích lệ của daraxonrasib, một chất ức chế ba phức hợp đa chọn lọc, RAS(ON), đường uống,  có khả năng ức chế cả  RAS đột biến gắn GTP và RAS dạng hoang dã ở những bệnh nhân NSCLC mang đột biến RAS giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã được điều trị trước đó  Trong nghiên cứu nhãn mở đa trung tâm, giai đoạn I/Ib, ORR đạt 38%, DOR trung vị là 15,5 tháng, PFS trung vị là 9,8 tháng và OS trung vị là 17,7 tháng. TRAEs dẫn đến điều chỉnh liều ở 41% bệnh nhân và ngừng điều trị ở 4% bệnh nhân, trong đó phát ban (7%) là tác dụng phụ cấp độ 3 duy nhất xuất hiện ở ≥5% bệnh nhân, và không ghi nhận tác dụng phụ cấp độ 4 hoặc 5.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Garassino MC, et al.First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) withadvanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) andPD-L1 ≥50% from the phase II portion of KRYSTAL-7. European Lung Cancer Congress2025, Abstract 5MO

2. Majem Tarruella M, etal. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC:updated efficacy and safety from KROCUS study. European Lung Cancer Congress2025, Abstract LBA1

3. Punekar S, et al. Safety and clinical activity of daraxonrasib(RMC-6236) in RAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). European LungCancer Congress 2025, Abstract 6MO

4. Targeting KRAS G12C in NSCLC:balancing the benefit–risk profile of first-line combinations is stillchallenging