Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu va thuyên tắc phổi trong bệnh ung thư

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm thuyên tắc động mạch phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu các chi. Nó có thể gặp ở nhiều nhóm bệnh lí khác nhau như ở bệnh nhân sau phẫu thuật; nhóm bệnh nội khoa như suy tim do tăng huyết áp, do nhồi máu cơ tim; suy tĩnh mạch chi dưới; bệnh phổi mãn tính; hội chứng thận hư; nhóm nhiễu trùng cấp tính; bệnh nhân nằm bất động tại giường; thai sản; người có rối loạn đông máu bẩm sinh như thiếu protein C, thiếu protein S… Đặc biệt, ngày càng được nhắc đến nhiều đó là các bệnh lí ung thư.

Huyết khối tĩnh mạch ở các bệnh nhân ung thư đã được mô tả lần đầu tiên bởi Armand Trouseau từ năm 1865 (9). Cơ chế hình thành huyết khối do ung thư rất phức tạp và do nhiều yếu tố gây nên. Điều đáng chú ý là tỉ lệ bệnh nhân ung thư có huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc nhồi máu phổi lên đến 20% (1). Theo Khorana và cs thì huyết khối tĩnh mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ hai ở các bệnh nhân ung thư (2). Trong đó các loại ung thư tụy, phổi, đường tiêu hoá, thận, vú và tiền liệt tuyến là những loại ung thư có nguy cơ hình thành huyết khối cao nhất (10).

+ Điều trị bệnh ung thư song song với điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Tùy thuộc vào bệnh ung thư, loại mô bệnh học, giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân, các bệnh lý phối hợp… mà có hướng điều trị cụ thể

+ Việc điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: các thuốc chống đông là thuốc lựa chọn ngay khi chẩn đoán xác định; Thời gian điều trị ít nhất 5 ngày tới khi kết quả xét nghiệm INR đạt ngưỡng ≥ 2 trong vòng 24 giờ.Thuốc kháng Vitamin K (VTK) đường uống đươc dùng phối hợp ngay từ ngày điều trị đầu tiên. Bệnh nhân có mức độ nghi ngờ cao bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới được khuyến cáo điều trị chống đông trong khi chờ kết quả của các thăm dò chẩn đoán. Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi cấp không phải diện rộng: bắt đầu điều trị bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp. Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi diện rộng, nếu có trở ngại về hấp thu khi dùng đường dưới da, hoặc đang cân nhắc hay có kế hoạch điều trị tiêu huyết khối: bắt đầu điều trị bằng Heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch.

Bệnh nhân ung thư bị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi nên được điều trị bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp từ 3 đến 6 tháng trong liệu trình điều trị chống đông lâu dài. Với từng bệnh nhân được chỉ định điều trị kháng vitamin K kéo dài, cần định kỳ đánh giá lại lợi ích và nguy cơ của việc điều trị liên tục thuốc chống đông đường uống. Liều thuốc kháng Vitamin K cần được điều chỉnh và duy trì sao cho ngưỡng INR đạt được từ 2,0 đến 3,0 trong mọi giai đoạn điều trị.

Heparine trọng lượng phân tử thấp:

So với heparine chuẩn: heparin trọng lượng phân tử thấp có tác dụng tương đương nhưng lại có ưu điểm là ổn định hơn và dễ hấp thu hơn. Đường dùng là tiêm dưới da.

Liều dùng: tiêm dưới da một hay hai lần mỗi ngày, tùy theo cân nặng của bệnh nhân

Thời gian điều trị: từ 7 – 14 ngày, hoặc đến khi điều trị kháng Vitamin K đạt INR từ 2 đến 3.

Bảng 1. Các loại Heparine trọng lượng phân tử thấp phổ biến.

Trong quá trình điều trị bằng heparine trọng lượng phân tử thấp cần chú ý đến chức năng thận (đặc biệt ở người già). Nếu bệnh nhân bị suy thận nặng cần chỉnh liều Heparin trọng lượng phân tử thấp theo khuyến cáo của nhà sản xuất, hoặc thay thế bằng Heparin không phân đoạn. Trường hợp mức lọc cầu thận thận thấp hơn 30ml/phút thì chống chỉ định điều trị với trọng lượng phân tử thấp.

Bắt đầu bằng tiêm bolus tĩnh mạch Heparin 80UI/kg (hay 5000 UI), sau đó truyền tĩnh mạch liên tục với liều bắt đầu là 18 UI/kg/giờ (hay 1300 UI/giờ), Mục tiêu: cần đạt APTT gấp 1,5-2,5 lần so với nhóm chứng. Chỉnh liều dựa trên xét nghiệm APTT mỗi 6 giờ (3). Liều tiêm dưới da: 17500 UI hoặc 250 UI/kg mỗi 12 giờ, sau liều thứ hai 6 giờ cần định lượng APTT, theo kết quả đó mà chỉnh tăng hoặc giảm 10-30% (4) .

Hiện nay, Heparine không phân đoạn ít được sử dụng trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Tuy nhiên, vai trò của nó vẫn có lợi trong những trường hợp sau:

Bệnh nhân có huyết động không ổn định do thuyên tắc phổi nên sử dụng Heparine không phân đoạn để nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị sớm thậm chí ngay những giờ đầu. Vai trò của Heparin trọng lượng phân tử thấp trong trường hợp này không được chứng minh rõ ràng vì các thử nghiệm lâm sàng thường loại trừ nhóm bệnh nhân shock hay tụt huyết áp (5).

Heparine không phân đoạn có thời gian bán hủy ngắn nhất trong các loại kháng đông. Do đó, sử dụng Heparine không phân đoạn truyền tĩnh mạch sẽ thuận tiện hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao chảy máu, những trường hợp chỉ định thuốc tiêu sợi huyết, đặt màng lọc tĩnh mạch chủ dưới hoặc phẫu thuật lấy huyết khối.

Người quá béo hay quá nhẹ cân nên sử dụng Heparine không phân đoạn truyền tĩnh mạch vì ở những người này sự hấp thu heparin dưới da bất thường.

Việc theo dõi yếu tố Anti-Xa không đặt ra một cách thường quy. Tuy nhiên khi mức lọc cầu thận dưới 70ml/phút, ở bệnh nhân béo phì và ở những người trên 80 tuổi thì việc theo dõi yếu tố Anti-Xa là bắt buộc. Ngoài ra cần chú ý tác dụng hạ tiểu cầu khi sử dụng Heparine.

Thuốc kháng vitamin K (Wafarin hay Acenocoumarol)

Ngăn cản quá trình gamma carboxyl hóa yếu tố II, VII, IX, X. Thời gian prothrombine dùng để chỉnh liều wafarin, lúc đầu tăng phản ánh sự giảm yếu tố VII (thời gian bán hủy 6 giờ), nhưng vẫn chưa đạt hiệu quả kháng đông. Hiệu quả kháng đông của wafarin đầy đủ cần 5 ngày (do thời gian bán hủy của yếu tố II là 5 ngày). Nên chuẩn hóa thành INR, đạt mục tiêu từ 2,0 đến 3,0. Khi khởi đầu dùng wafarin điều trị có thể gây tăng đông nghịch thường do wafarin làm giảm protein C và protein S. Do đó, phải dùng chất kháng đông khác (Heparine không phân đoạn, Heparine trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux) ít nhất 5 ngày để chống lại tác dụng tăng đông của wafarin. Vì những lý do đó, Hội lồng ngực của Mỹ (ACCP: American College of Chest Physicians) 2012 khuyến cáo:

Sử dụng wafarin ngay ngày đầu tiên dùng Heparine không phân đoạn, trọng lượng phân tử thấp hay fondaparinux; không trì hoãn.

Duy trì Heparine không phân đoạn, trọng lượng phân tử hay fondaparinux ít nhất 5 ngày, ngay cả khi INR đã đạt >2.

Sau 5 ngày mà chưa đạt INR; duy trì Heparine không phân đoạn, Heparine trọng lượng phân tử thấp hay fondaparinux cho đến khi INR >2 ít nhất 24 giờ

Đây là các yếu tố ngăn chặn sự tổng hợp yếu tố Xa. Hiệu quả và tác dụng của nhóm này tương đương các thuốc Heparine trọng lượng phân tử thấp. Ưu điểm hơn là không làm nặng thêm tình trạng hạ tiểu cầu và việc theo dõi số lượng tiểu cầu là không cần thiết.

Trong điều trị thuyên tắc phổi cấp mà huyết động ổn định, Hội lồng ngực của Mỹ (ACCP: American College of Chest Physicians) 2012 khuyến cáo sử dụng fondaparinux thay vì heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da (4). Tiêm 1 lần trong ngày, liều dựa theo cân nặng: 5 mg (<50 kg); 7,5 mg (50-100 kg); 10 mg (>100 kg). Thời gian bán thải của fondaparinux kéo dài ở bệnh nhân suy thận, không sử dụng khi độ thanh thải creatinine ≤ 30 ml/phút.

Hiện nay, ở thị trường Việt Nam đã có fondaparinux với tên biệt dược là Arixtra. Trên thế giới hiện nay đã có Idraparinux (pentasaccharide có tác dụng dài hơn và chỉ cần tiêm 1 mũi 1 tuần).

Khi sử dụng thành công, thuốc tiêu sợi huyết làm ly giải cục máu đông trong động mạch phổi, giảm hậu tải thất phải, bảo tồn chức năng thất phải (6). Huyết khối tĩnh mạch chậu, tĩnh mạch sâu chi dưới cũng bị ly giải, nên về lý thuyết thuốc tiêu sợi huyết làm giảm tái phát thuyên tắc phổi. Ngoài ra, nó cũng cải thiện dòng chảy qua mao mạch phổi, làm giảm khả năng bị tăng áp phổi mạn tính sau thuyên tắc huyết khối (7).

Tuy nhiên, theo các thử nghiệm lâm sàng, thuốc tiêu sợi huyết đúng là có giúp cải thiện rõ rệt về huyết động, nhưng dường như không làm thay đổi tỉ lệ tử vong, so với điều trị kháng đông đơn độc, trong khi lại làm tăng nguy cơ chảy máu (8). Vì thế, Hội lồng ngực của Mỹ (ACCP: American College of Chest Physicians) 2012 khuyến cáo sử dụng thuốc tiêu sợi huyết như sau: - Bệnh nhân thuyên tắc phổi có tụt huyết áp, nguy cơ chảy máu thấp, khuyến cáo sử dụng thuốc tiêu sợi huyết

- Bệnh nhân thuyên tắc phổi không bị tụt huyết áp, nguy cơ chảy máu thấp, biểu hiện lâm sàng gợi ý khả năng cao sẽ bị suy tuần hoàn (khó thở, giảm oxy, rối loạn chức năng thất phải trên siêu âm tim, tĩnh mạch cổ nổi, nhịp nhanh), nên sử dụng điều trị tan huyết khối

- Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới chọn lọc, vị trí huyết khối ở đoạn gần, lan rộng (như huyết khối tĩnh mạch vùng chậu đùi, triệu chứng < 14 ngày, toàn trạng tốt, tiên lượng tuổi thọ ≥ 1 năm) và có nguy cơ chảy máu thấp: chỉ định lấy huyết khối bằng ống thông qua da

-          Streptokinase là thuốc rẻ nhất nhưng nhiều tác dụng phụ nhất (dị ứng, tụt huyết áp...). Liều 250.000 UI truyền tĩnh mạch trong 30 phút đầu, sau đó 100.000 UI/giờ trong 24 giờ. Tác dụng phụ xảy ra nếu nhẹ có thể giảm tốc độ truyền.

-          Alteplase 100 mg truyền liên tục trong 2 giờ.

-          Urokinase 4400 UI/kg tiêm tĩnh mạch 10 phút đầu, sau đó truyền 4400 UI/kg mỗi giờ trong 12 giờ.

Hội lồng ngực của Mỹ (ACCP) 2012 khuyến cáo nên sử dụng tiêu sợi huyết truyền trong thời gian ngắn 2 giờ (alteplase). Không có bằng chứng cho thấy truyền qua catheter động mạch phổi sẽ tốt hơn.

Cần ngừng Heparine không phân đoạn trước khi dùng tiêu sợi huyết. Sau 2 giờ truyền Alteplase, làm xét nghiệm APTT. Nếu ≤ 80 giây, truyền lại Heparine không phân đoạn như liều cũ. Nếu aPTT > 80 giây, ngưng heparin trong 4 giờ, sau đó thử lại. Lúc này hầu như kết quả APTT luôn <80 giây, tiếp tục sử dụng Heparine không phân đoạn như liều cũ.

LẤY HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH BẰNG ỐNG THÔNG QUA DA :

Bệnh nhân thuyên tắc phổi chọn lọc: nguy cơ cao rối loạn huyết động, không thể chỉ định tiêu huyết khối, hoặc đang ở trong tình trạng lâm sàng trầm trọng, không đủ thời gian để liệu pháp điều trị tiêu huyết khối có hiệu lực → lấy huyết khối bằng catheter có thể được chỉ định và thực hiện bởi nhóm can thiệp giàu kinh nghiệm; Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp không được khuyến cáo điều trị bằng phương pháp lấy HKTM đường ống thông qua da đơn độc.

Bệnh nhân thuyên tắc phổi chọn lọc: có nguy cơ cao rối loạn huyết động, không thể chỉ định tiêu huyết khối do nguy cơ chảy máu, hoặc đang ở trong tình trạng lâm sàng trầm trọng, không đủ thời gian để liệu pháp điều trị tiêu huyết khối có hiệu lực. Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới chọn lọc: bị huyết khối tĩnh mạch cấp vùng đùi chậu, triệu chứng < 7 ngày, toàn trạng tốt, tiên lượng sống ≥ 1 năm. Sau khi phẫu thuật, bệnh nhân được khuyến cáo điều trị chống đông với liều và thời gian tương tự như ở bệnh nhân không điều trị bằng phẫu thuật.

Bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới/ thuyên tắc động mạch phổi không được khuyến cáo sử dụng thường quy phương pháp đặt lưới lọc tĩnh mạch chủ phối hợp với điều trị thuốc chống đông. Đặt filter tĩnh mạch chủ dưới được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp đoạn gần và/hoặc thuyên tắc phổi cấp nhưng không sử dụng được liệu pháp chống đông do nguy cơ chảy máu cao. Ngay khi nguy cơ chảy máu giảm hoặc được giải quyết, nên khởi động ngay liệu pháp chống đông thường quy.

Biện pháp cơ học: Bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp được khuyến cáo đứng dậy và đi lại sớm nhất nếu có thể, hạn chế nằm bất động trên giường.

Các phương pháp dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm:

-          Nên vận động sớm, thường xuyên

-          Dùng các biện pháp cơ học: băng quấn áp lực/tất chun áp lực trong y khoa

-          Các biện pháp dự phòng bằng thuốc: Heparin trọng lượng phân tử thấp, Heparin chuẩn, kháng vitamin K, các pentasaccharide.

-          Bệnh nhân ung thư phải phẫu thuật cần được điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch một cách hệ thống, tương ứng với từng loại phẫu thuật.

Bảng 2: Dự phòng thuyên tác huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật.

Nguy cơ	Loại phẫu thuật	Biện pháp dự phòng	Thời gian
Cao	Tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc ung thư tiến triển	- Enoxaparin 40 mg/ngày - Dalteparin 5000UI/ngày - Heparin 5000UI x 3 lần/ngày 12h trước phẫu thuật hoặc 12 – 24h sau phẫu thuật. - Fondaparinus 2,5 mg/ngày 6 – 24 h sau phẫu thuật. Tất áp lực và/hoặc bơm áp lực hơi ngắt quãng	5 – 10 ngày   ngoại trừ thay khớp háng có thể 28 – 35 ngày
Cao	Phẫu thuật lớn như Phẫu thuật ổ bụng tiểu khung hoặc phẫu thuật dài trên 45 phút và tuổi > 40	- Enoxaparin 20 mg/ngày - Dalteparin 2500UI/ngày - Heparin 5000UI x 2 - 3 lần/ngày 12h trước phẫu thuật hoặc 12 – 24h sau phẫu thuật. Tất áp lực và/hoặc bơm áp lực hơi ngắt quãng	5 – 10 ngày
Thấp hơn	Các phẫu thuật khác	NẾU CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ BỔ SUNG (*): - Enoxaparin 20 mg/ngày - Dalteparin 2500UI/ngày - Heparin 5000UI x 2 - 3 lần/ngày 12h trước phẫu thuật hoặc 12 – 24h sau phẫu thuật. Tất áp lực y khoa	Tới khi ra viện

(*) Yếu tố nguy cơ: bất động, thiếu hụt yếu tố đông máu, điều trị oestrogen, có thai, nhiễm trùng tiến triển, tiền sử gia đình có huyết khối tĩnh mạch và/hoặc béo phì

Bệnh nhân ung thư phải nằm liệt giường được khuyến cáo điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch một cách hệ thống, như các bệnh nhân bệnh lý nội khoa có nguy cơ cao. Tức là Heparine trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin 40 mg/ngày hay Dalteparin 5,000 IU/ngày hay Heparine không phân đoạn (5,000 IU mỗi 8 h) (Heparine trọng lượng phân tử thấp nên được sử dụng vì an toàn hơn).

Những bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất hoặc hormon không được khuyến cáo điều trị chống đông dự phòng một cách hệ thống để dự phòng tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Tài liệu tham khảo

Tiếng anh

1. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 27/2/2006;166(4):458–64.

2.  Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost JTH. Tháng Ba 2007;5(3):632–4.

3. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a «standard care» nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1 Tháng Mười-Một 1993;119(9):874–81.

4. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, và c.s. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2/2012;141(2 Suppl):e419S–94S.

5. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galiè N, Pruszczyk P, và c.s. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 9/ 2008;29(18):2276–315.

6.  Konstantinides S, Tiede N, Geibel A, Olschewski M, Just H, Kasper W. Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. Am J Cardiol. 15 /10/ 1998;82(8):966–70.

7.  Sharma GV, Burleson VA, Sasahara AA. Effect of thrombolytic therapy on pulmonary-capillary blood volume in patients with pulmonary embolism. N Engl J Med. 9 /10/1980;303(15):842–5.

8. Todd JL, Tapson VF. Thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a critical appraisal. Chest. 5/2009;135(5):1321–9.

Tiếng pháp

9. A T. Phlegmasia alba dolens. Ballière. Clinique médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris. Paris; 1865.

10. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Prevention et Traitement de la Maladie Thrombosembolique veineuse en Medecine.