Nhóm thuốc receptor peptid phóng xạ trong điều trị ung bướu

PGS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Trần Xuân Trường - Trung tâm YHHN&UB, Bệnh viện Bạch Mai

Hiện nay PRRT đã thực hiện với receptor somatostatin và receptor của u thần kinh nội tiết cholecystokinin - 2 : (CCK2). Các receptor này đã được dùng với các chất đặc hiệu là các chất tương tự octreotide hoặc các chất tương tự chọn lọc của CCK2. Trong tương lai, PRRT sẽ được mở rộng ra nhiều kiểu khối u khác nữa như u vú, tiền liệt tuyến, ruột, tuỵ và não. Một số receptor peptid đã phát hiện được như receptor của các yếu tố giải phóng corticotrpin-, neuropeptid Y-, peptid glucagon - like 1-, substance - P -, neurotensin -, peptid giải phóng gastrin. Các chất tương tự somatostantin và CCK2 cũng như các chất mới như bombesin, neurotensin, substal, neuropeptid Y, glucagon - like peptid - 1, được đưa ra dùng trong tương lai đầy hứa hẹn. Để có hiệu quả điều trị, cần phải có những tiêu chuẩn thích hợp sau đây:

Các bệnh nhân thích hợp cho PRRT là các bệnh nhân ung thư và đã di căn nhiều nơi không phẫu thuật được. Hỗu hết những bệnh nhân này đã được điều trị hoá chất hoặc điều trị phóng xạ nhưng chưa có hiệu quả hoặc hiệu quả ít.

Một yêu cầu hoàn toàn thoả mãn đối với PRRT bao gồm các bệnh nhân ung thư thuộc nhóm đặc hiệu có các receptor peptid và đã có di căn xa. Và có mật độ receptor cao.

 Như đã biết mật độ các receptor peptid có thể biểu hiện đồng đều hoặc không đồng đều. Nếu mật độ cao, đồng đều thì rất có hiệu quả trong PRRT.

 Vì nhiều peptid hoạt động qua các kiểu phụ receptor peptid hỗn hợp cho nên nó phải là các kiểu phụ tương ứng với peptid receptor có ái lực liên kết cao với nhau.

 Riêng u não (glioblastomas) PRRT là không đặc hiệu vì vướng hàng rào máu não, nếu thông tinêm ven các thuốc phóng xạ peptid sẽ không lọt vào khối u được vì có hàng rào máu não ngăn lại.

 Kích thước khối u cũng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

 Để lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho PRRT là dựa trên các điều kiện sau:

 - Các thông tin đã biết qua nghiên cứu trên in vitro. Các nghiên cứu này đã cung cấp các thông số về tỷ lệ, mật độ receptor trong các ung thư khác nhau. Điều này cho phép các bác sĩ lựa chọn các kiểu khối u có mật độ receptor peptid cao phù hợp cho PRRT.

 - Các kết quả ghi hình receptor invivo. Những thông tin này không những định vị khối u đích. Các kết quả từ scintigram có thể xác định được tỷ số giữa u và gan, đó là số đo tương đối của chất lượng receptor. Tỷ số này phải đủ cao để áp dụng PRRT.

 Hiện nay PRRT là được hình thành có 2 hệ receptor peptid, đó là receptor somatostatin và cholecystokinin - 2 (CCK2). Đối với 2 hệ này đã được chứng minh lâm sàng là có hiệu quả cao.

 Một số nhóm đã được chỉ ra là các ung thư có mật độ receptor somatostatin rất cao, đặc biệt là kiểu phụ SST2, nhóm này rất thích hợp cho PRRT.

 Đó là các khối u tuỵ nội dạ dày GEP, u nội tiết thần kinh (NET), đặc biệt là carcinoid và gastrinomass, chúng thường có mật độ receptor sst2 rất cao. Các loại NET khác như pheochromocytomass, para gangliomass và bronchial carcinoid cũng là các tiến cử mạnh. Các ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư giáp thể tuỷ cũng có mật độ receptor đủ cao để tiến cử vào danh sách PRRT. Trong thực hành u tuyến yên (growth hormone, tSH và u không hoạt động) thì không nên điều trị bằng phương pháp này. Mặc dù chúng thường có mật độ sst2 cao. Một số nhỏ của các khối u không phải nội tiết thần kinh (non - NET). Có thể điều trị bằng PRRT là : memingiomas không mổ được, neuroblasmas, nhóm phụ của u vú đã di căn có mật độ receptor cao, carcinomas tế bào thận di căn và ung thư giáp trạng.

 Tất cả các loại kể trên đều có hiệu quả càng cao trong phương pháp điều trị này nếu được dùng qua đường tiêm thuốc phóng xạ tĩnh mạch. Tuy nhiên như đã nêu ở trên đối với một số loại khối u não thì ít tác dụng vì có hàng rào máu não cản lại. Những u này (như gliomas và medulloblastomas) nên dùng dẫn chất octreotide - Lu - 177 hoặc - Y - 90. PRRT dùng với dẫn chất octreotid rất thành công đối với các khối u hệ thần kinh ngoại biên cũng như thần kinh trung ương.

 Một số chất tương tự CCK có độ tập trung ở thận rất ít. Các receptor CCK2 đã có tác dụng với một số khối u GEP và NET, ung thư phổi tế bào nhỏ, u buồng trứng và đặc biệt tốt đối với u đệm ruột dạ dày (GIST), ở đây chúng có thể liên kết với mật độ cao của receptor.

Đó là các receptor peptid giải phóng dịch dạ dày, các receptor neurotensin (NT) và các receptor peptid hoạt mạch ruột (VIP). Tuy nhiên, những vấn đề này còn chưa được nghiên cứu nhiều.

 Một số nghiên cứu đã thực hiện đánh giá tính đặc hiệu của ghi hình receptor somatostatin bằng cách so sánh trực tiếp trong invitro. Trong hầu hết nghiên cứu về PRRT, chọn bệnh nhân thích hợp chỉ dựa trên octreotide - DTPA - In111 (của hãng Mallinckorodt là chất Octreoscan) hoặc ghi hình receptor CCK2 invivo chứ chưa đánh giá invitro qua sự biểu hiện của các receptor trong các mẫu khối u cắt ra. Ghi hình các receptor peptid trong invivo thuận lợi hơn vì ghi hình bằng receptor octreotide - DTPA - In111 hoặc CCK2 là phương pháp không can thiệp, không đòi hỏi lấy mẫu khối u. Hơn nữa, phương pháp ghi hình có thể cung cấp thông tin về sự phân bố toàn thân của các khối u dương tính receptor và cho một chỉ số mật độ tương đối giữa khối u và gan. Tuy nhiên, ghi hình in vivo không thể cho kết quả rõ ràng về sự phân bố đồng đều hay không đồng đều của các receptor trong khối u. Những thông tin này lại có thể thu được bằng phương pháp phóng xạ tự chụp receptor trong invitro, nhưng bị hạn chế ở chỗ chỉ đánh giá được một phần của khối u mà thôi.

 Khối u và receptor được chọn điều trị theo phương pháp PRRT trong tương lai.

 Hiện nay đáng quan tâm nhất là các receptor GRP dùng trong PRRT. Vì các receptor này có rất nhiều trong các ung thư vú và tiền liệt tuyến (prostate). Các mẫu này đã được thử nghiệm invitro, lấy từ các khối u trong phẫu thuật. Nghiên cứu qua nhiều mẫu đã cho thấy các tổ chức u nguyên phát thì lượng receptor này có nhiều hơn là tổ chức di căn. Và rất ít trong ung thư không biệt hoá và không nhạy cảm hormon. Điều này có nghĩa là trạng thái receptor GRP của nhóm khối u muộn vẫn còn chưa biết rõ về nó, vì chưa có các kỹ thuật nghiên cứu thích hợp.

Mật độ receptor GRP không đồng nhất trong ung thư vú và có thể là vấn đề còn cần phải thảo luận đối với việc sử dụng trong điều trị. Một cái đích có thể được ứng dụng rộng rãi trong PRRT là các GIST, vì mật độ receptor GRP đặc biệt cao trong các khối u này.

 Một nhóm phụ của ung thư ống tụy có mật độ các receptor NT khá cao. Một nghiên cứu đầu tiên bằng ghi hình invivo receptor NT cho thấy một dấu hiệu mờ nhạt của một khối u lại có mật độ rất cao của các receptor NT. Các khối u này rất hấp dẫn đối với PRRT, mặc dù lượng tế bào ung thư còn thấp, thường ở các ống tụy tăng sinh mạnh và có mật độ hoạt tính phóng xạ dương tính mạng các receptor ở các ống, còn xung quanh là tổ chức xơ, không có hoạt tính của các receptor này (giống như trong viêm tuỵ mãn tính). Một số khối u khác như meningiomas và ewing sarcomass cũng có mật độ receptor NT cao.

 Mặc dù phần lớn các khối u người đều có biểu hiện các receptor VIP của kiểu phụ VPAC1 (VIP - pituitary adenylate cyclase - activating polypeptide 1), nhưng đích của các receptor VPAC1 để PRRT thì không hy vọng đạt yêu cầu vì sự phân bố của VPAC1 có ở khắp nơi trong cơ thể. Ngược lại VPAC2 chỉ có mặt rất ít trong tổ chức bình thường, do đó có thể làm đích điều trị cho các loại ung thư có mật độ cao VPAC2.

 Trong ung thư thể lưới của dạ dày ruột (GIST) đều có mật độ cao VPAC2, đây cũng là những đích hấp dẫn trong PRRT. Trong lâm sàng VIP-I123 được ứng dụng ghi hình đích phân tử cho VPAC1 và VPAC2, nó được áp dụng chung cho các khối u dương tính receptor VIP, đặc biệt trong ung thư dạ dày ruột.

 Receptor NPY được tìm thấy trong ung thư vú, có mật độ khá cao, đặc biệt cao đối với kiểu phụ Y1, cũng như trong nhóm phụ của các u buồng trứng (sex cord stromal tumors) và các u adrenal (u thượng thận). Đây là một họ mới các receptor peptid, chúng sẽ được nghiên cứu ứng dụng trong tương lai.

 Đã được phát hiện thấy mật độ receptor GLP1 rất cao ở các u insulin và có mật độ thấp hơn trong các u dạ dày và đã được đề nghị dùng chúng trong PRRT cho các loại u này.

 Các receptor CRF đã được chứng minh có mật độ cao trong các ung thư người. Gồm các ung thư tuyến yên như u phần sinh hormon adrenocorticotropic và u hạch bên (paragaliomas) - CRF1 - cũng như u phần tiết hormon GH và u phần không chức năng (CRF2). Các receptor này cũng là các ứng viên hấp dẫn trong tương lai.

 Vì các u thần kinh đệm (gliomas) có mật độ receptor NK1 cao hơn các receptor somatostatin cho nên nó cũng được đề nghị nghiên cứu triển khai trong PRRT của u nguyên bào thần kinh. Vấn đề này cũng nằm trong nghị sự tương lai.

 Các đích của receptor hỗn hợp (multireceptor)

 Sự hiện diện của các receptor peptid hỗn hợp trong một số bệnh ung thư nhất định có thể là cơ sở cho việc điều trị đa receptor bằng hai hoặc nhiều được chất phóng xạ cùng một lúc. Chiến lược này sẽ có hai tiến bộ chính. Thứ nhất là hai hoặc nhiều dược chất phất phóng xạ đồng thời đưa vào sẽ làm tăng được liều điều trị đến khối u. Thứ hai là sự không đồng nhất về mật độ receptor ở khối u sẽ được khắc phục, vì các tế bào khối u sẽ là đích của hai hoặc nhiều thuốc phóng xạ sẽ tốt hơn là chỉ có một thuốc phóng xạ đưa vào. Ví dụ có thể phối hợp CCK đánh dấu phóng xạ với một số chất tương tự somatostatin đánh dấu phóng xạ để đưa vào cùng một lúc trong PRRT. Điều này sẽ làm cho khối u được điều trị đồng đều ở mọi vị trí. Vì như ta biết là các receptor của CCK và somatostantin trong một số khối u, chúng phân bố không đồng đều. Đích của các receptor hỗn hợp này cũng có thể có khả năng bảo vệ, hoặc làm giảm sức đề kháng hoặc thoát khỏi sự điều trị bằng phóng xạ. Các khối u có thể áp dụng phương pháp điều trị đích đa receptor bao gồm ung thư vú (có mặt đồng thời các receptor của GRP và NPY) và các GIST (có mặt đồng thời các receptor của GRP, CCK2 và VPAC2).

 Một yêu cầu thoả mãn đầu tiên của PRRT thành công là các hợp chất peptid đánh dấu phóng xạ phải hoàn toàn có sẵn trong thị trường. Các dược chất phóng xạ dễ điều chế nhất hiện nay thường được đặc trưng bởi ái lực liên kết trong dãy nồng độ nanomol thấp. Do đó không có hiện tượng miễn dịch, không giống như các kháng thể đánh dấu phóng xạ dùng trong điều trị. Các thuốc phóng xạ có phân tử nhỏ này thường dùng cho các đích receptor somatostatin, hầu hết là các dẫn xuất của octreotid. Một số khác cũng đang được điều chế nhiều như các hợp chất đánh dấu phóng xạ của GRP, CCK2 và NT, cũng như NPY, GLP - 1 và VIP. Các chất này đã đng được ứng dụng trong PRRT.

Nguyên mẫu của PRRT là các peptid phóng xạ của một số chất tương tự somatostatin. Có bốn chất đã được dùng trong lâm sàng. Chất kinh điển nhất là octreotid - D TPA - In 111. Thuốc phóng xạ này được dùng để ghi hình và đồng thời có thể dùng để điều trị vì có các bức xạ nghịch đảo electron và electron Auger của In-111. Một nhược điểm của các peptid phóng xạ này ;là cú ái lực liên kết yếu với SST2 và hầu hết là rất yếu với SST1, 3, 4, 5. Mặt khác, DTPA lại không có liên kết chelate với các hạt nhân phát tia beta như Y-90 và Lu-177. Các hạt nhân phóng xạ này lại có liên kết tốt với chelator của DOTA (ở vị trí 1, 4, 7, 10 - tetraazacyclododecane - N, N’, N’’, N’’’ - tetraacetic acid). Nó là một hợp chất bền vững. Để có được hợp chất phóng xạ tốt người ta cho DOTA kết hợp với các peptid somatostatin để được octreotide - Tyr3 - DOTAo - Y - 90 (DOTATOC - Y - 90, 487 - SMT - Y - 90), Laureotide - DOTA - Y - 90 (MAURITIUS) và octreotide - The8 - Tyr3 - DOTA - Lu - 177 (DOTATATE - Lu - 177). Chúng khác với receptor SST có ái lực liên kết giảm hơn.

Dẫn xuất DOTATATE có ái lực liên kết với receptor SST2 cao nhất. Còn DOTA - Laureotide có ái lực thấp hơn SST2, nhưng ở SST5 thì cao.

Như đã trình bày, receptor CCK2 có thể là rất hấp dẫn trong điều trị phóng xạ bằng thuốc phóng xạ.

Các thuốc phóng xạ dùng thử nghiệm lâm sàng đầu tiên là DTPA - D - Glu - Chelator - modified minigastrin - Y90. Nhưng vì chất này gây độc cho gan và thận nên đã ngừng sử dụng. Các dẫn chất gastrin mới ít độc với gan, thận nhưng lại có ái lực mạnh với các đích cho nên nó đang được phát triển. Trong các chất này có bốn acid amin bị loại khỏi dẫn chất của minigastrin. Peptid phóng xạ bị cắt cụt này đã cho thấy tăng ái lực liên kết với receptor - CCK2 (với nồng độ từ 0,2 đến 1,0 nmol/ lit) và duy trì s tập trung vào khối u của mẫu u thực nghiệm trên chuốt CA20948 và lại thấy tập trung ở thận rất thấp bởi yếu tố 25. Cụ thể cấu trúc của CCK2 là DTPA - D - Glu - Glu 5 - Ala - Tyr - Cly - Trp - Met - Asp - Phe NH2 (minigastrin).

Một peptid khác được dùng trong PRRT đối với các khối u não là Y90 - DOTAGA - chất P. Dược chất phóng xạ này có thể dùng điều trị áp sát khối u hoặc đưa vào trong khối u. Nó ngược với receptor NK1, tập trung nhiều ở u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma). Peptid là không bền vững trong chuyển hóa và hiệu quả của PRRT trong glioblastoma (đích receptor Nk1) có thể là tăng nếu như các peptid phóng xạ kháng lại với protease được sinh ra trong lâm sàng.

Có hai bombesin cơ bản đánh dấu Tc-99m có ái lực cao với receptor GRP đang được dùng trong lâm sàng. Một trong hai chất đó là demobesin, nó là một chất tetraamine - dẫn chất của bombesin, chất đối kháng với bombesin [D - Phe6, Leu - NHE t13, des Met14].

Kết quả sơ bộ cho thấy tập trung tốt trong ung thư tiền liệt tuyến. Một hợp chất đánh dấu Tc-99m khác nữa là N3S có liên kết chelate với bombesin qua acid gly - 5 - aminovaleric. Nó có thể được đánh dấu với hoạt tính riêng cao và hiệu suất hoá phóng xạ rất cao, và nó tập trung cao vào các u ác tính tiền liệt tuyến, vú và cả trong các ổ di căn của chúng. Chất này cũng phù hợp với phản ứng đánh dấu hoạt nhân Re-188 cũng giống như Tc-99m.

Đã có một số báo cáo sử dụng hợp chất đánh dấu NT. Buchegger đã nghiên cứu trên bốn bệnh nhân với các chất tương tự neurotensin, NT-XI đã cho kết hợp với N-carboxymethyl - histidine để đánh dấu với Tc (CO3)t. Một số nghiên cứu đang tiếp tục với nhóm Carbonyl với mục đích đánh dấu với Re-188 dùng trong điều trị bức xạ beta.

Cái đích receptor somatostatin hiện nay đang được hết sức lưu ý để phát triển ứng dụng. Các hợp chất đánh dấu dẫn xuất từ somatostatin có một ái lực với các nhóm phụ receptor đang được nghiên cứu ứng dụng. Điều này không chỉ mở rộng các chất tìm đích ung thư mà còn làm tăng sự tập trung vào các khối u bởi vì các khối u có rất nhiều kiểu phụ receptor. Một số hợp chất mới đã được phát triển, kết quả cho thấy đều có ái lực cao với SST2, 3 và 5. Các chất này đã được thay đổi ở vị trí 3 của octapeptid. Chất peptid phóng xạ tốt nhất là chất 1 - naphtyl - alamine (1 - Nal) và benzothienyl - alanine (BzThi).

Hiện nay cũng nhiều tác giả đang cố gắng phát triển các hợp chất phóng xạ từ pansomatostatin. Các dữ kiện trên peptid đầu tiên là KE108, nó có ái lực cao với các kiểu phụ receptor hơn là somatostatin - 28 và có khả năng iod hoá rất tốt. Peptid này có thể kết hợp với DOTA ở N tận cùng. Nó cũng có khả năng kết hợp với ái lực cao đến tất cả 5 kiểu phụ receptor somatostatin. Một chiến lược mới khác nữa là cải tiến kết hợp của octreotide hoặc dẫn chất octreotate với carbohydrate để tạo ra các thuốc phóng xạ có động học tốt hơn.

Một nhóm peptid đầy hưa hẹn đã được Hofman phát triển để điều trị phóng xạ theo đích receptor GRP của các khối u. Nhóm này dựa trên chuỗi bombesin và kết nối với DOTA qua nhóm không gian aminocarbo - xyalkyl. Các peptid này đánh dấu thành công với Lu-177, Ho-166 và các lauthanid phóng xạ khác. Chúng là các cử tuyển đặc biẹt đầy hứa hẹn cho PRRT của ung thư vú và tiền liệt tuyến.

NPY (Neuropeptide Y)

Một hợp chất phóng xạ mới đã được giới thiệu bởi Langer. Nhóm nghiên cứu này đã dùng tất cả (CO)3+ cho liên kết với Ac- [Ahx5-24, K4 (99mTc (CO)3 - 2 - picolylamine N, N - diacetic acid) (PADA) ] - NPY để kết hợp với receptor - Y2 với ái lực cao. Hợp chất phóng xạ này có khoảng 1,5 nmol/l Y2 - affinity nếu được tạo phức lạnh với Re (CO)3+. Một hợp chất phóng xạ NPY khác nữa là Y1/ Y2 - seclective {K4(nat Re (CO3) PADA) A26] - NPY, cho liên kết với 16 nmol/l tạo thành Y1 và 8,5 nmol/l thành Y2.

GLP-1 là một hormon ruột non, nó kích thích bài tiết insulin. Hoạt động của nó qua trung gian receptor đã có trong tế bào tiểu đảo. Các receptor này phát triển rất nhiều cùng với u tụy đảo. Vì vậy chất tương tự đánh dấu phóng xạ của GLP-1 đã được nghiên cứu trên chuột thực nghiệm. In-111 liên kết với peptid này qua phức DTPA và I-123 đánh dấu vào nó bằng phương pháp IODO - GEN.

Nói chung các peptid này được gắn thêm với DOTA và DOTAGA để có thể đánh dấu được với các hạt nhân phóng xạ beta hoặc với Re-188 để dùng trong PRRT và ghi hình chẩn đoán. Hướng nghiên cứu này sẽ được tiếp tục phát triển ở các Viện hàn lâm và các trung tâm hoá dược phóng xạ để cung cấp cho chuyên ngành y học hạt nhân dùng trong điều trị ung bướu.

Peptid đánh dấu hạt nhân phóng xạ (P) tiêm vào tĩnh mạch phân bố đi khắp cơ thể bệnh nhân . Nếu khối u chứa tế bào ung thư thì Receptor peptid giữ ngay P laị (P-R), (Nghĩa là peptid phóng xạ sẽ liên kết vào đó) và đi vào tế bào (Mũi tên). Ở đây Hoạt tính phóng xạ được tập trung tỷ lệ thuận với P sau đó sẽ thải dần ra qua đường thận