Giá trị của thyroglobulin và anti thyroglobulin trong đánh giá, theo dõi sau điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hoá

BS Thân Trọng Nhân

Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng

I. Tổng quan

                Trong phần này chúng tôi sẽ giới thiệu một số thông tin về thyroglobulin (Tg) và các kháng thể kháng thyroglobulin ( anti Tg: anti-thyroglobulin) cũng như vai trò quan trọng của nó trong cơ thể và ứng dụng trên lâm sàng.

1. Thyroglobulin (Tg)

Hình 1: Hình ảnh tuyến giáp bình thường.

                Tuyến giáp là một tuyến nội tiết quan trọng trong cơ thể. Tuyến này nằm ở trong cổ, trước khí quản, giữa sụn thanh quản và khía hình V phần trên xương ức. Tuyến giáp có trọng lượng khoảng 12-20g, gồm có hai thuỳ (thuỳ phải và thuỳ trái) nối với nhau bởi eo tuyến, ở một số người có thêm thuỳ tháp nhỏ nằm giữa hai thuỳ (gặp nhiều ở người có bệnh Basedow). Eo tuyến giáp nằm ở trước sụn nhẫn, thuỳ phải thường to hớn thuỳ trái. Có 4 tuyến cận giáp trạng và dây thần kinh nằm ở vùng sau của tuyến giáp.

                Hormon tuyến giáp giúp cơ thể phát triển, điều chỉnh nhiệt độ cơ thể, nhịp tim và nhiều chức năng khác. Các tế bào tuyến giáp có rất nhiều protein trong đó, được tạo thành từ các axit amin, các thành phần cấu tạo của protein. Các axit amin đặc biệt cần thiết để tạo ra hormone tuyến giáp được gọi là tyrosine (Tyr).

Hình 2. Tyrosine là một acid amin

Để tạo ra hormone tuyến giáp, đầu tiên iốt (I) phải được gắn vào tyrosine. Tyrosine giống như một chiếc máy bay đang chờ hành khách, còn iốt thì giống như hành khách lên máy bay.

Hình 3. Iod được gắn vào Tyrosine

Sau khi được iốt hóa, hai phức hợp tyrosine này kết hợp với nhau tạo thành hormon tuyến giáp.

Hình 4. Hai Tyrosine được iốt hoá kết hợp với nhau tạo thành hormon tuyến giáp.

                Tyrosine là một phần của phân tử thyroglobulin (Tg). Tg là một glycoprotein lớn, có khối lượng phân tử khoảng 660 kDa, cấu trúc phân tử gồm 2 chuỗi polypeptide, được liên kết với nhau bằng cầu nối disulfide (-S-S-). Trong số trọng lượng của thyroglobulin, 8% -10% là carbohydrate, trong khi 0,2% -1% là iốt, tùy thuộc vào lượng iốt trong chế độ ăn. Nguồn duy nhất của Tg là ở mô tuyến giáp, ngoại trừ có thể xuất hiện trong một loại u quái buồng trứng rất hiếm có chứa tỷ lệ đáng kể của mô có nguồn gốc từ tuyến giáp.

                Tg được tổng hợp bởi các tế bào nang tuyến giáp bình thường và bài tiết vào trong khoang của các nang tuyến giáp, một phần nhỏ vào máu tuần hoàn ở người bình thường. Tg chứa tới 130 gốc tyrosine (Tyr), các acid amin thơm này có khả năng gắn 1 phân tử Iode để tạo thành monoiodothyronine (MIT) và gắn 2 phân tử Iode để tạo thành diiodothyronine (DIT) nhờ sự xúc tác của enzyme thyroid peroxidase (TPO). Tg cấu tạo nên thể keo trong nang tuyến, và vì vậy nó là thành phần chính của tuyến giáp. Tg đóng vai trò như khuôn tổng hợp các hormon tuyến giáp. Tg giống như sân bay, nó giữ tyrosine cho đến khi nó được iốt hoá và kết hợp.

 

Hình 5. Thyroglobulin có thể chứa Tyrosine được iốt hoá và hormon tuyến giáp.

                Sau đó MIT hoặc DIT và DIT lại kết hợp với nhau trên nền của phân tử Tg để tạo thành triiodothyronine (T₃) và Thyroxine (T₄), cũng nhờ sự xúc tác của enzyme thyroid peroxidase (TPO). Khoảng 70% iodide trong Tg tồn tại trong tiền chất không hoạt động MIT và DIT, trong khi 30% là T₄ và T₃. Chất kích thích sinh lý quan trọng nhất để tổng hợp và giải phóng thyroglobulin là hormone kích tuyến giáp TSH (thyroid stimulating hormone) của thùy trước tuyến yên.

                Khi T₃, T₄ cần được tiết vào máu thì đó là lúc mà Thyroglobulin được phân huỷ dưới tác dụng của các phân tử đặc biệt (một số men như protease và peptidase) ở trong liên bào tuyến. Các men này cắt các mối liên kết giữa các hormone tuyến giáp với thyroglobulin.

Hình 6. Các phân tử đặc biệt giải phóng hormone thyorid và làm suy giảm Tg.

                Một khi các hormon tuyến giáp đi vào máu, phần còn lại của phân tử Tg và iodotyrosine bị thoái hóa và tế bào tuyến giáp phải tạo ra Tyrosine và Tg mới. Các tế bào nang tuyến giáp lưu trữ rất nhiều Tg và iốt cho đến khi nó sẵn sàng được sử dụng để sản xuất hormone tuyến giáp.

                Một lượng nhỏ Tg nguyên vẹn được tiết ra cùng với T4 và T3 và có thể phát hiện được trong huyết thanh của những người khỏe mạnh bình thường, 1g mô giáp sẽ cho vào hệ tuần hoàn máu khoảng 1ng/ml trong điều kiện TSH bình thường. Nồng độ của Tg trong máu có thể thay đổi trong một số bệnh lý tuyến giáp như bướu độc, không độc của tuyến giáp, viêm tuyến giáp cấp và đặc biệt trong bệnh ung thư tuyến giáp.

Giới	n	Thyroglobulin (ng/ml)	p
Nam	18	12,98 ± 4,41	>0,05
Nữ	16	13,87 ± 3,89
Nam + nữ	34	13,58 ± 4,2

                                           Bảng 1. Nồng độ Tg huyết thanh của người bình thường trưởng thành

(Nguồn: Mai Trọng Khoa 2001).

                Xét nghiệm Tg chủ yếu được sử dụng như một dấu ấn khối u để đánh giá hiệu quả điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa và theo dõi tái phát. Định lượng Tg trước khi cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp hoặc hủy tuyến giáp bằng I-131 chỉ để xác định xem khối u có sản xuất Tg hay không, nó không hữu ích để phát hiện ung thư tuyến giáp (chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp trước phẫu thuật qua sinh thiết tế bào bằng kim nhỏ-FNA và kiểm tra tế bào mô bệnh học dưới kính hiển vi). Đặc biệt, định lượng Tg sau phẫu thuật và điều trị I-131 là một chỉ số tiên lượng về tình trạng bệnh. Sau khi điều trị thành công, nồng độ Tg sẽ giảm xuống và chúng tăng lên khi tái phát.

                Trong vài tuần đầu sau phẫu thuật, nồng độ Tg trong huyết thanh phụ thuộc vào việc phẫu thuật triệt để hay không và liệu pháp hormone tuyến giáp thay thế có được sử dụng để ngăn ngừa sự gia tăng của TSH hay không. Yếu tố cuối cùng này thường là yếu tố gây nhiễu trong việc xác định nồng độ Tg. Sau khi loại bỏ hoàn toàn tuyến bằng phẫu thuật hoặc iốt phóng xạ, L-thyroxin (L-T4) thường được dùng để chống suy giáp, kết quả là nồng độ Tg trong huyết thanh giảm, thời gian bán hủy của Tg khoảng 2-4 ngày.

                Vì Tg chỉ được các tế bào nang tuyến giáp tổng hợp nên trong các ung thư tuyến giáp ung thư thể biệt hóa có nguồn gốc từ các tế bào nang tuyến giáp như các ung thư thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle, nồng độ Tg huyết thanh thường tăng (Ristevska N và cs 2015).

                Định lượng Tg huyết thanh khi đang kích thích TSH tăng cao thì nhạy hơn và cao hơn gấp khoảng 10 lần trong khi đang ức chế TSH. Việc đọc kết quả Tg đơn độc, dù bình thường hay tăng, không tự nó gợi ý tái phát hoặc tiên lượng xấu cho ung thư tuyến giáp mà thay đổi về nồng Tg độ theo thời gian là quan trọng hơn khi theo dõi tái phát. Xét nghiệm định lượng Tg nối tiếp nên được thực hiện tại cùng một phòng thí nghiệm, vì có thể có sự khác nhau giữa các phương pháp xét nghiệm tại các phòng thí nghiệm khác nhau (RIA: Định lượng miễn dịch phóng xạ, ELISA: Định lượng miễn dịch hấp thụ liên kết với enzyme…).

                Sau đây là các yếu tố ảnh hưởng đến việc định lượng nồng độ Tg:

-          Sự hiện diện của tự kháng thể đối với Tg (Anti-Tg), dẫn đến giảm giá trị. Vì lý do này, việc xét nghiệm Anti-Tg luôn được làm cùng lúc với xét nghiệm Tg.

-          Nồng độ Tg cao ở trẻ sơ sinh và giảm xuống bằng giá trị bình thường khi 2 tuổi.

-          Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm.

                Tg có thể tăng trong một số tình trạng bệnh lý sau:

                - Tg tăng trong các ung thư tuyến giáp thể biệt hóa chưa điều trị hoặc đã di căn như ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang (trong đó có ung thư các tế bào Hürthle); không tăng trong ung thư tuyến giáp thể tủy, thể không biệt hóa (anaplastic) hoặc các thể hiếm khác. Việc định lượng Tg huyết thanh thường được sử dụng trước và định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp hoặc hóa trị liệu bằng iod phóng xạ ¹³¹I (radioactive iodine therapy) ≥3 tuần để đánh giá hiệu quả điều trị, nếu đã loại bỏ hết mô ung thư Tg sớm giảm về gần mức zero và duy trì ở mức độ bình thường) hay vẫn còn sót mô ung thư (Tg vẫn còn tăng ở mức vừa phải) (Lee JI và cs, 2013). Độ nhạy của Tg sau phẫu thuật cắt bỏ u tuyến giáp cao nhất khi khối u tương đối nhỏ (đường kính ≤2 cm) và có mức độ Tg trước phẫu thuật cao. Nếu nồng độ Tg trước phẫu thuật nằm trong giới hạn bình thường thì không thể sử dụng Tg để đánh giá sự thay đổi Tg sau phẫu thuật có phải do khối u đã được cắt bỏ hay không. 

                - Tg thường tăng dần sau phẫu thuật hoặc hóa trị liệu khi ung thư tuyến giáp tái phát. Sau phẫu thuật cắt bỏ khối u tuyến giáp, khoảng 10% bệnh nhân sẽ tái phát trong 10 năm đầu tiên và khoảng 5% trong những năm tiếp theo.

                - Tg có thể tăng dần sau điều trị ban đầu khi ung thư tuyến giáp di căn.

                - Tg huyết thanh cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính như: bướu cổ đa nhân địa phương (endemic and multinodular goiter), Basedow, suy giảm TBG bẩm sinh, u hạch lành tính (benign adenomas), viêm tuyến giáp cấp, viêm tuyến giáp bán cấp (subacute thyroiditis), u tuyến giáp lành tính…

                Tg có thể giảm trong một số tình trạng bệnh lý sau:

                - Nhiễm độc tuyến giáp nhân tạo (thyrotoxicosis factitia).

                - Suy giáp do bướu cổ (goitrous hypothyroidism) ở trẻ em.

2. Anti-thyroglobulin. (Anti-Tg)

                Một cách mà hệ thống miễn dịch thường đề kháng với bệnh tật là tạo ra các kháng thể. Kháng thể là những phân tử protein đặc hiệu do tế bào lympho B tiết ra để chống lại các kháng nguyên theo cơ chế chìa khoá và ổ khoá (Một kháng nguyên chỉ kết hợp đặc hiệu với một loại kháng thể tương ứng với nó. Khi một kháng thể tìm thấy kháng mục tiêu của nó, nó sẽ gắn và cảnh báo hệ thống miễn dịch rằng mục tiêu cần phải bị tiêu diệt.

Hình 7: Kháng thể kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu.

                Một trong những nguyên nhân của bệnh tuyến giáp là tự miễn dịch. Tự miễn dịch là hệ thống đáp ứng miễn dịch của một sinh vật chống lại các tế bào và mô lành mạnh của chính mình. Bất kỳ bệnh nào xuất phát từ đáp ứng miễn dịch dị thường được gọi là bệnh tự miễn.

              Có 3 loại tự kháng nguyên tuyến giáp tạo ra kháng thể trong bệnh tuyến giáp tự miễn (bệnh Graves hoặc viêm tuyến giáp Hashimoto) là: thyroglobulin, kháng nguyên microsome của tuyến giáp và thụ thể thyrotropin.

              

Hình 9. Tg đôi khi được hiển thị cho hệ thống miễn dịch, sau đó phát triển các kháng thể đối với chúng.

                Hệ thống miễn dịch của cơ thể ở 15-20% số bệnh nhân ung thư tuyến giáp có khả năng sản xuất các tự kháng thể kháng Tg (thyroglobulin autoantibodies), các Anti-Tg này không có hại nhưng khi kết hợp với Tg sẽ làm sai lạc các giá trị thật của Tg. Vì vậy, để đánh giá chính xác giá trị của Tg, xét nghiệm anti-Tg cần phải được chỉ định cùng với Tg. Ở người có Anti-Tg dương tính, mức độ Tg thường rất nhỏ nên việc đánh giá Tg nhờ kích thích Tg bằng rhTSH để phát hiện khối u tái phát là rất cần thiết.

                Nghiệm pháp kích thích tổng hợp Tg bằng rhTSH có thể được thực hiện như sau:

                - Ngày 1: lấy máu xác định Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 1), tiêm tĩnh mạch 0,9 mg rhTSH (lần 1).

                - Ngày 2: tiêm tĩnh mạch 0,9 mg rhTSH (mũi tiêm rhTSH thứ 2).

                - Ngày 3: lấy máu xét nghiệm Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 2).

                - Ngày 5: là 72 giờ sau mũi tiêm rhTSH thứ 2, lấy máu xét nghiệm Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 3)

                Kết quả nghiệm pháp kích Tg bằng rhTSH có thể được biện luận như sau: 

                - Mức độ Tg 0,1 - 2,0 ng/mL ở 72 giờ sau kích thích bằng rhTSH được xem là một yếu tố nguy cơ đối với sự tái phát của khối u. 

                - Mức độ Tg 2,1 – 9,9 ng/mL được xem là một yếu tố nguy cơ tăng đối với sự tái phát của khối u. 

                - Mức độ Tg ≥10 ng/mL được xem là một yếu tố nguy cơ có ý nghĩa (>25%) đối với sự tái phát của khối u (Pellegriti G và cs 2003, Lee JI 2013). 

                Việc sản xuất Anti-Tg có thể được gây ra bởi sự phá hủy phần lớn của tuyến giáp, nhưng nồng độ Tg trong máu cao không gây ra sản xuất kháng thể. Trong số 40 epitopes (vị trí trình diện kháng nguyên) đã được xác định trên phân tử Tg, thì có 1-6 epiotopes đáp ứng miễn dịch. Các Anti-Tg khác nhau giữa các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp tự miễn (AITD), trong đó các kháng thể đa dòng (polyclonal) được thấy ở các đối tượng bình thường và kháng thể ít dòng (oligoclonal) ở bệnh nhân AITD. Nói chung, mức độ tự kháng nguyên thấp gây ra sự dung nạp (immune tolerance). Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng nồng độ Tg trong máu bình thường tạo ra sự dung nạp miễn dịch trong các tế bào T nhưng không phải trong các tế bào B. Các tế bào B nhận ra Tg và bắt giữ sự di chuyển của chúng trong vùng tế bào T của các mô bạch huyết ngoại vi nhưng không tương tác với các bổ thể CD4. Việc thiếu tương tác ngăn không cho các tế bào B di chuyển ra khỏi vùng tế bào T vào các nang và chúng trải qua quá trình chết theo chương trình (apoptosis). Do hậu quả của hoạt động của tế bào B, những người khỏe mạnh có mức Anti-Tg rất thấp, thường là dưới ngưỡng phát hiện. Giá trị phạm vi tham chiếu của antithyroglobulin nhỏ hơn 116 IU/mL.

                Tầm quan trọng của giá trị Anti-Tg sau phẫu thuật và sau điều trị I-131 đối với ung thư tuyến giáp biệt hóa là không rõ ràng, nhưng sự tồn tại của Anti-Tg cho thấy có thể còn mô tuyến giáp sót lại và tăng nguy cơ tái phát. Một nguyên nhân khác của Anti-Tg tăng cao dai dẳng (thậm chí đến 20 năm ở một số người không phát hiện ung thư tuyến giáp biệt hóa) là bệnh tuyến giáp tự miễn cùng tồn tại.

3. Tóm lại:

                Thyroglobulin (Tg) được tổng hợp bởi các tế bào nang tuyến giáp ở người bình thường. Tg cũng được sản xuất bởi tế bào ung thư và tổ chức di căn của ung thư tuyến giáp biệt hóa như ung thư thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle. Lúc này Tg sẽ trở thành một chất chỉ điểm khối u đặc hiệu cho ung thư thư tuyến giáp thể biệt hóa.

                Xét nghiệm Tg, Anti-Tg thường được chỉ định trước phẫu thuật và định kỳ sau phẫu thuật hoặc điều trị I-131 để đánh giá hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát hoặc di căn của khối u ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.

                Tg thường tăng trong ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle. Nếu phẫu thuật hoặc điều trị hiệu quả thì Tg sẽ nhanh chóng giảm; nếu khối u tái phát hoặc di căn, Tg lại tăng lên. Ở người có Anti-Tg, nghiệm pháp kích thích Tg bằng rhTSH cần được thực hiện.

                Tg cũng còn được sử dụng để theo dõi một số bệnh tuyến giáp lành tính như bướu cổ đa nhân địa phương, Basedow, suy giảm TBG bẩm sinh, u hạch lành tính, viêm tuyến giáp cấp tính…

                Anti-Tg có thể phát hiện được ở 10-20% người khỏe mạnh bình thường.

Nguồn: ungthubachmai.com.vn