Giải phẫu bệnh và tế bào học ung thư vú

Quá sản biểu mô tuyến vú

Trong nghiên cứu về hình thái học để xác định một phụ nữ có nguy cơ phát triển ung thư vú xâm nhập, các nhà giải phẫu bệnh thường quan tâm đến những tổn thương được coi là nguy cơ phát triển ung thư vú xâm nhập sau một thời gian sau đó. Những tổn thương này là sự tăng sinh của các tế bào biểu mô trong lòng các ống hoặc các tiểu thùy.

Phần lớn sự tăng sinh của các tế bào biểu mô bắt nguồn từ các đơn vị tiểu thùy hoặc các ống tận. Sự tăng sinh này được chia làm hai nhóm chủ yếu dựa vào thành phần cấu trúc và hình thái tế bào, chính là quá sản biểu mô ống và quá sản biểu mô tiểu thùy. Trong hai nhóm này có thể gặp nhiều các biến thể của nó. Tuy nhiên nếu chỉ xét riêng về tế bào học thì không đủ phân biệt hai loại này.

Quá sản nội ống

Quá sản nội ông là biểu hiện tăng sinh các tế bào biểu mô lót lòng ống mà vượt quá hai hàng tế bào, màng đáy còn nguyên vẹn. Quá sản nội ống thường hay gặp kèm theo các biến đổi xơ nang của vú. Sự thay đổi này có thể gặp ở nhiều mức độ khác nhau từ mức độ nhẹ cho đến mức độ nặng và quá sản nội ống không điển hình. Quá sản nội ống thường hay gặp ở các ống tận nhưng thường lan tỏa qua các đơn vị tiểu thùy. Một số nhà giải phẫu bệnh còn gọi quá sản nội ống là bệnh tăng sinh biểu mô hoặc bệnh tăng sinh nhú. Thuật ngữ bệnh tăng sinh biểu mô ít được sử dụng vì nó không phản ánh được những thông tin liên quan đến sự phát triển ống của tổn thương. Thuật ngữ bệnh tăng sinh nhú là một thuật ngữ không chính xác vì nó đòi hỏi phải có những phận cấu trúc nhú.

Người ta đã công nhận rằng, sai sự tăng sinh biểu mô nội ống là một quá trình để tiến triển thành ung thư sau đó. Sự tăng sinh này được chia thành nhiều mức độ gồm quá sản, quá sản không điển hình và ung thư biểu mô tại chỗ dựa vào sự kết hợp giữa hình thái học và các yếu tố khác. Mục đích của sự phân chia này là thiết lập một ngưỡng được coi là một tổn thương tiền ung thư.

Quá sản nội ống có thể tìm thấy trên 50% các bệnh phẩm sinh thiết từ những phụ nữ tiền mãn kinh. Các tế bào quá sản có thể biểu hiện ở nhiều mức độ đa hình thái khác nhau. Các tế bào có thể đồng đều về kích thước giống như quá sản tiểu thùy, có thể chỉ bao gồm biểu mô đơn thuần hoặc phối hợp các tế bào biểu mô với các tế bào cơ biểu mô hoặc các tế bào chế tiết, dị sản. Số lượng các tế bào phát triển trong lòng ống cũng rất đa dạng, từ chỗ chỉ vài hàng tế bào cho đến lấp đầy lòng ống. Sự tăng sinh biểu mô trong hệ thống ống có thể chỉ ở một số ống nhưng cũng có thể lan rộng nhiều ống. Các tế bào biểu mô tăng sinh có thể biểu hiện nhiều tầng hoặc tạo thành các mào biểu mô hoặc hình thành các cầu nơi biểu mô, có thể đặc hoặc có các khoảng trống giữa các tế bào. Những khoảng không trong lòng ống có thể giãn rộng tạo thành nang/thậm chí chỉ có rất ít các mào biểu mô.

Quá sản nhẹ

Quá sản nhẹ là loại hay gặp, không có ý nghĩa trên lâm sàng mà chỉ được xác định trên mô bệnh học. Quá sản nhẹ có thể dễ dàng nhận thấy trên các tiêu bản đọc dưới kính hiển vi quang học nhưng trên lâm sàng thường bỏ qua. Quá sản nội ống nhẹ biểu hiện tăng sinh ba hoặc bốn lớp tế bào trên màng đáy. Các đơn vị tiểu thùy bên cạnh có thể thay đổi một chút. Tổn thương này rất ít khi tạo ra những dải tế bào chạy qua lòng ống. Lòng ống chỉ giãn ra một chút. Các đơn vị tiểu thùy thường vẫn giữ cấu trúc bình thường hoặc chỉ biến đổi chút ít. Các tế bào biểu mô thường không khác biệt nhiều với các tế bào bình thường.

Quá sản nhẹ có thể bị nhầm với mô vú bị teo, nơi mà các ống tận hoặc các ống nhỏ tạo thành hình múi. Đôi khi những vấn đề về mặt kỹ thuật cũng tạo ra những hình ảnh dễ nhầm với quá sản nhẹ.

Quá sản vừa và nặng gặp trên 20% từ các bệnh phẩm sinh thiết vú được lấy ra do nhiều nguyên nhân. Quá sản vừa được đánh giá là các tế bào biểu mô tăng sinh vào khoảng không của lòng ống tạo thành các mào biểu mô hoặc bắt chéo qua lòng ống. Tổn thương này bao gồm các tế bào giống như các tế bào thấy trong các biến đổi biểu mô trụ của các đơn vị tiểu thùy hoặc trong quá Bản nhẹ. Quá sản nặng là khi các tế bào biểu mô lấp đầy khoảng không lông ống kèm theo hình ảnh tế bào học bắt đầu biến đổi không điển hình. Trong chẩn đoán mô bệnh học, các nhà giải phẫu bệnh không cần chú ý tách riêng hai loại này ra bởi nguy cơ trở thành ung thư vú tại chỗ của hai loại này như nhau và thực ra cũng khó phân biệt giữa chúng. Điều quan trọng để phân biệt quá sản nặng với quá sản nội ống không điển hình và ung thư biểu mô tại chỗ là dựa vào hình ảnh tế bào học. Trong quá sản nội ống, nhân tế bào thường tròn nhưng thay đổi ở nhiều mức độ\" khác nhau. Màng nhân mỏng, đều, chất nhiễm sắc bắt màu sáng, hạt nhân nhỏ. Hình ảnh nhân chia ít nhưng sự có mặt của nhân chia không ảnh hưởng đến chẩn đoán xác định. Bào tương có thể toan tính hoặc sáng màu. Đôi khi bào tương có hạt giống như những tế bào tuyến bán hủy. Sự tăng sinh này thường tạo ra các khoảng trống giữa các tế bào nhưng những lòng ống thứ phát thường có hình dạng và kích thước không đều, gấp khúc, đôi khi tạo thành khe ở phần ngoại vi. Lòng ống nguyên phát vẫn còn giữ lại một hình liềm ở một bên của lòng ống. Những cầu nối biểu mô có thể hình thành nhưng chúng bị căng ra với các tế bào biểu mô bị kéo dài. Những mảnh hoại tử đôi khi cũng thấy trong lòng ống. Sự có mặt của các khe không đều giữa các tế bào là những biểu hiện tính chất lành tính của tổn thương. Cũng cần chú ý rằng các khoảng không này thường là hẹp, còn khi các khoảng không giữa các tế bào lớn, hình thành các dây tế bào bắt chéo qua lòng ống kèm theo những biến đổi không điển hình về tế bào học thì phải nghĩ đến ung thư biểu mô thể sàng. Về mặt hình thái, quá sản nội ống có đặc điểm là các nhân tế bào sắp xếp về một hướng nhất định ngược lại, trong ung thư biểu mô thể mặt sàng, nhân các tế bào\" sắp xếp theo nhiều hướng khác nhau. Quá sản nặng đôi khi làm mất các khoảng không giữa các tế bào nhưng thường không lấp hoàn toàn lòng ống. Các tế bào bọt thường hay xuất hiện trong tổn thương này, thường nằm vùng trung tâm ống. Sự xuất hiện các tế bào bọt không được nhầm với hoại tử hoặc các khối u tiểu thùy.

Nghiên cứu đặc biệt

Nghiên cứu về hóa mô miễn dịch (HMMD) đã chỉ ra các tế bào dương tính với cytokeratin 5/6 kết hợp với các tế bào tuyến dương tính với cytokeratin 8/18119. Một số nghiên cứu thấy các tế bào biểu mô trong quá sản nội ống phản ứng với cytokeratin 18, 19\" cũng như các cytokeratin trọng lượng phân tử cao 34-1312. Hơn nữa, nhuộm HMMD thấy các tế bào phản ứng với ER, PR và bcl\"2 protein nhưng nồng độ thấp hơn trong quá sản nội ông không điểm hình hoặc ung thư biểu mô nội ống. Bộc lộ p-53 và c-erbB-2 cũng ít thấy trong quá sản nội ống.

Sự thay đổi của gen ở một dạng không bền vững và mất tính dị hợp tử cũng tìm thấy trên 40% các tổn thương quá sản nội ống. Người ta cũng tìm thuý không có đột biến trên tại exon 4-8 của gen p53. Những nghiên cứu sau này cũng kết luận rằng không có một liên quan phụ thuộc giữa sự thay đổi gen và biến đổi ác tính sau đó Tuy nhiên, người ta cũng tìm thấy sự thay đổi về mặt cấu trúc của nhiễm sắc thể 1 và 5.

Quá sản nội ống không điển hình (QSNOKĐH)

Trong số rất nhiều yếu tố nguy cơ về hình thái liên quan đến ung thư vú sau đó, QSNOKĐH được coi là yếu tố nguy cơ cao nhất.

QSNOKĐH nhiều khi rất khó phân biệt với ung thư biểu mô nội ống độ ác tính thấp, đặc biệt thể không có trứng cá bởi tiêu chuẩn không rõ ràng, hoàn toàn phụ thuộc vào tính chủ quan của các nhà giải phẫu bệnh.

Ngày nay, bằng việc áp dụng chụp vú mở rộng người ta đã tìm thấy 25c/o phụ nữ được làm sinh thiết có quá sản nội ống, 2-5% có QSNOKĐH. Những sự biến đổi này còn thấy nhiều hơn trên các sinh thiết được làm trên các tổn thương nghi ngờ qua chụp vú.

Trong một số nghiên cứu, chỉ có 2,1% có QSNOKĐH được sinh thiết trước khi chụp vú, trong khi đó tỷ lệ này là 10% trong số những phụ nữ đã được khám sàng lọc bằng chụp vú. Tại Viện bệnh học quân đội Mỹ, QSNOKĐH chiếm khoảng 6% những tổn thương nội ống năm 1970, tỷ lệ này là 17% năm 1990 trong khi đó tỷ lệ quá sản nội ống không tăng đáng kể: 22% năm 1970 và 28% năm 1990.

Cách đây hai thập kỷ, Black và Cha bon đã định nghĩa QSNOKĐH là sự tăng sinh nhiều hàng tế bào với sự sắp xếp mấtcực tính, nhân lớn, hạt nhân rõ. Các tế bào có đường viền khôngđều, ranh giới giữa các tế bào khó phân biệt vì bị chồng chéo lênnhau. Nhân tế bào không đều, đa dạng, đường viền tròn. Màngnhân mỏng, chất nhiễm sắc bắt màu nhạt, hạt nhân nhỏ.

Có thể tóm tắt hình ảnh vi thể của QSNOKĐH dựa vào hình ảnhtế bào học và cấu trúc sau:

- Tỷ lệ nhân nguyên sinh chất tăng.

- Phân bố nhân có trật tự, cách xa nhau hoặc hình hoa hồng.

- Loạn: Giống bất kỳ phần nào của quá sản nội ống.

- Loại 2: Có thể dạng mặt sàng, vi nhú, dạng nhú hoặc các tế bào hình thoi nhiều tầng, có thể biểu hiện một ống hoặc nhiều ống.

Chẩn đoán phân biệt

Trong một số trường hợp, các nghiên cứu đặc biệt có thể giúp ích phân biệt QSNOKĐH và UTBMNO. Hiện tượng lệch bội lẻ hay gặp trong UTBMNO hơn là trong QSNOKĐH. Những hình ảnh này liên quan đến hình ảnh không biệt hóa về tế bào và cấu trúc.Tuy nhiên, mức bội thể không cho phép phân biệt hai tổn thương này trên một trường hợp. Nhuộm HMMD với cytokeratin trọng lượng phân tử cao thấy phản ứng dương tính trong phần lớn các trường hợp QSNOKĐH còn trong UTBMNO thì không. Sự có mặt của các tế bào cơ biểu mô cũng được khẳng định bằng nhuộm HMMD. Các tế bào cơ biểu mô quanh các ống có mặt nhiều trong quá sản còn trong ung thư thì có ít hơn.

Bệnh tăng sinh nhú ở nguời trẻ

Thuật ngữ này được Rosen đề xuất vào năm 1980. Biểu hiện lâm sàng thường là cục khu trú hoặc nhiều ổ ở vú. Bệnh nhân trẻ, tuổi trung bình là 20, có thể có tiền sử gia đình bị ung thư vú hoặc cónhững yếu tố nguy cơ ung thư vú. Hình ảnh vi thể gồm nhiều nang trong đó có biểu hiện quá sản của biểu mô trên các nhú,thường là quá sản mức độ nặng kèm theo hiện tượng xơ hóa, tăngsinh cơ biểu mô hoặc biến đổi tuyến bán huỷ tạo ra một hình ảnhmô bệnh học phức tạp. Mỗi một nhú đều có thành phần biểu mô,cơ biểu mô và được nâng đỡ bởi trục liên kết xơ-huyết quản. Quá sản biểu mô có thể tạo ra các dải tế bào ngăn cách bởi các khoảng không giống hình ảnh QSOKĐH (quá sản ống không điển hình)hoặc QSNOKĐH. Sự tăng sinh tế bào hình thoi nhiều tầng thường kèm theo mất thành phần cơ biểu mô.

Quá sản tiểu thùy không đến hình (QSTTKĐH)

Là sự tăng sinh các tế bào biểu mô trong các tiểu thùy thay thế các tế bào biểu mô bình thường nhưng chưa đủ tiêu chuẩn chochẩn đoán ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ (UTBMTTTC).Hình ảnh vi thể thường biểu hiện tăng sinh tế bào biểu mô lấp đầy dưới 1/2 lòng các túi tuyến, mất sự kết dính. Các tế bào biểu mô trong các đơn vị tiểu thùy thường nhỏ, đều. Nhân tròn, bắt màu nhạt, hạt nhân nhỏ, mịn. Bào tương thường có hốc sáng, nếu nhuộm đặc biệt có thể phát hiện ra chất nhầy. Mặc dù sự tăng sinh số lượng tế bào làm cho các túi tuyến bị giãn rộng nhưng ranh giới ( giữa các túi và các ống trong đơn vị tiểu thùy vẫn còn giữ Hình ảnh tế bào học không khác biệt nhiều UTBMTTTC.