CASE LÂM SÀNG: VAI TRÒ CỦA PEMBROLIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẦU CỔ GIAI ĐOẠN TÁI PHÁT/DI CĂN

Ung thư biểu mô vảy đầu cổ là một trong những nguyên nhân chính gây ra gánh nặng tàn tật và tử vong do ung thư trên thế giới1-3. Điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ cũng không nằm ngoài nguyên tắc điều trị bệnh ung thư nói chung, đó là phụ thuộc vào giai đoạn bệnh khi mới chẩn đoán. Khoảng 40% các trường hợp ung thư đầu cổ được chẩn đoán ở giai đoạn sớm và được điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị triệt căn. 60% còn lại được chẩn đoán ở giai đoạn bệnh tiến triển tại chỗ, phương thức điều trị lúc này là phẫu thuật hoặc hóa xạ đồng thời sau đó là hóa chất bổ trợ. Khi bệnh tái phát/di căn không còn khả năng điều trị triệt căn, điều trị hóa chất với nền tảng nhóm platin là phương pháp điều trị cơ bản. Trung vị sống còn của các bệnh nhân ung thư đầu cổ ở giai đoạn tái phát/di căn được điều trị bằng hóa chất nhóm platin là 7.4 tháng, với trường hợp bệnh kháng với hóa chất thì thời gian sống còn chỉ là 4 tháng. 

Trong những năm gàn đây, một phương pháp mới để điều trị ung thư đó là Điều trị miễn dịch hay trị liệu miễn dịch (Immunotherapy)

Cơ chế của điều trị miễn dịch trong ung thư liên quan chặt chẽ đến việc ức chế các trạm (điểm) kiểm soát miễn dịch (Immune checkpoint).

Điểm kiểm soát (Checkpoint) miễn dịch là các thụ thể bề mặt, giúp ngăn chặn hiện tượng đáp ứng tự miễn hoặc phản ứng quá mẫn, có chức năng điều hòa các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễn dịch (đóng vai trò như một chiếc phanh) của lympho T.  Bản chất của cơ chế này là: ức chế một phần hoạt động, hoạt tính của tế bào lympho T, thông qua hoạt động tương tác của một số phân tử (receptor) trên bề mặt tế bào T với phối tử tương ứng của chúng.

Hiện nay có 2 loại checkpoint: CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4: Kháng nguyên độc tế bào lympho T 4) và PD-1 (Programmed cell death protein 1: Protein chết tế bào theo lập trình 1) đều có trên bề mặt tế bào T.

Cơ chế của điều trị miễn dịch bệnh ung thư là sử dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI: Immune Checkpoint Inhibitors). Các thuốc này thường là các kháng thể đơn dòng nhắm vào các thụ thể trên bề mặt tế bào tham gia vào quá trình miễn dịch như lympho B, lympho T (CTLA-4, PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1 và PD-L2: Programmed death-ligand 1, Programmed death-ligand 2), qua đó giúp tế bào T thoát ức chế, được hoạt hóa, từ đó kích thích khả năng phòng vệ tự nhiên của cơ thể để chống lại ung thư.

Hiện có 2 nhóm thuốc ức chốt kiểm soát miễn dịch nhắm vào hai loại đích phân tử khác nhau trên tế bào lympho T: PD-1/PD-L1 và CTLA-4. FDA đã phê duyệt 5 loại kháng thể đơn dòng nhắm đích PD-1/PD-L1 trong điều trị ung thư nói chung: 3 loại nhắm vào phân tử PD-1 là Nivolumab, Pembrolizumab và Cemiplimab; 2 loại nhắm vào phân tử PD-L1 là Atezolizumab và Durvalumab. Trong số này hiện nay có Nivolumab và Pembrolizumab  đã được phê duyệt trong điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ tái phát/di căn không đáp ứng với hóa trị cisplatin.

Những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả của các chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ. Nhiều nghiên cứu cho thấy, liệu pháp miễn dịch đã cho thấy hiệu quả hơn hóa chất truyền thống. 

Sau đây chúng tôi xin trình bày một case lâm sàng về bệnh nhân ung thư hạ họng tái phát sau hóa xạ trị, được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch với Pembrolizumab.

Bệnh nhân N.T.T, nam, 62 tuổi.

Bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu và hút thuốc lá nhiều năm. 

Tháng 10/2022 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư hạ họng di căn hạch cổ cT2N2M0, đã được điều trị hóa xạ trị đồng thời. Bệnh đáp ứng một phần, còn hạch cổ nhỏ, sau đó bệnh nhân được điều trị duy trì bằng Capecitabine. 

Tháng 9/2023 bệnh nhân vào viện vì xuất hiện khối u vùng cổ to nhanh và đau. 

Khám lúc vào viện: bệnh nhân tỉnh, thể trạng PS 1, có khối sùi loét lớn vùng cổ trái chảy máu, đau nhiều VAS 7đ, hạn chế quay cổ, ăn uống kém, các cơ quan khác chưa phát hiện bất thường.

 

Bệnh nhân được chụp cắt lớp vi tính hàm mặt:  Tại vị trí dưới hàm trái có khối tổ chức kích thước 71x60mm xâm lấn khoang cảnh, xâm lấn khoang cạnh hầu bên trái, không rõ ranh giới với tuyến mang tai trái, xâm lấn rộng da và tổ chức dưới da gây sùi loét rộng. 

 

 

Bệnh nhân được sinh thiết khối u dưới hàm trái, mô bệnh học là: ung thư biểu mô vảy. 

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định: ung thư hạ họng tái phát sau hóa xạ trị T4NxM0.

Bệnh nhân được lựa chọn điều trị phác đồ: CF + Pembrolizumab chu kì 21 ngày.

- Cisplatin 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

- 5-FU 1000 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-4.

- Pembrolizumab 200 mg truyền tĩnh mạch ngày 1.

Bệnh nhân được đánh giá sau mỗi 3 chu kỳ.

 

Sau 1 chu kỳ điều trị CF + Pembrolizumab, bệnh nhân giảm đau vùng cổ nhiều, có thể ăn uống và quay cổ một phần.

 

Sau 6 chu kỳ, bệnh nhân cải thiện nhiều trên lâm sàng: tăng 3 kg, có thể vận động vùng cổ và sinh hoạt bình thường, không còn triệu chứng đau, tổn thương sùi loét biến mất, chỉ còn sẹo trên da.

Trên hình ảnh cắt lớp vi tính: sau 6 chu kỳ điều trị, kích thước khối u giảm từ 71x60mm (trước điều trị) xuống 32x25mm, đánh giá bệnh đáp ứng một phần theo tiêu chuẩn RECIST 1.1

 

Sau 6 chu kì CF + Pembrolizumab, bệnh nhân được chuyển sang duy trì Pembrolizumab 200 mg truyền tĩnh mạch, chu kì 21 ngày.

Các chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã trở thành liệu pháp mới nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ những năm gần đây. Các kháng thể đơn dòng thường được kết hợp với hóa chất do tác động hiệp đồng dưới nhiều cơ chế khác nhau. Hóa chất có thể tăng cường hiệu quả của các phân tử ức chế chốt kiểm soát miễn dịch do kích thích giải phóng các kháng nguyên, điều chỉnh vi môi trường khối u thông qua tác động ức chế các tế bào lympho T điều hòa (Tregs) và các tế bào ức chế nguồn gốc tủy xương (MDSCs), giảm biểu hiện PD-L2 trên bề mặt các tế bào u và tế bào tua. Ngoài ra, hóa chất kích thích sự trưởng thành của các tế bào trình diện kháng nguyên và làm tăng biểu hiện phân tử MHC-I11. Sự hiểu biết về miễn dịch học trong ung thư ngày càng sâu rộng đã giúp thúc đẩy sự phát triển của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ. Nghiên cứu KEYNOTE 048 đánh giá hiệu quả của ICI trong điều trị bước một ung thư đầu cổ giai đoạn tái phát/di căn. Theo kết quả của nghiên cứu này, Pembrolizumab kết hợp hóa chất nền tảng nhóm platin trở thành điều trị bước một tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô vảy đầu cổ giai đoạn tái phát/di căn12,13.

1. Gupta B, Johnson NW, Kumar N. Global Epidemiology of Head and Neck Cancers: A Continuing Challenge. Oncology. 2016;91:13–23.

2. Vigneswaran N, Williams MD. Epidemiologic trends in head and neck cancer and aids in diagnosis. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2014;26:123–141. 

3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424.

4. Molin Y, Fayette J. Current chemotherapies for recurrent/metastatic head and neck cancer. Anticancer Drugs. 2011;22:621–625.

5. Colevas AD. Systemic Therapy for Metastatic or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13:e37–e48.

6. Jacob LA, Chaudhuri T, Lakshmaiah KC, Babu KG, Dasappa L, Babu M, Rudresha AH, Lokesh KN, Rajeev LK. Current status of systemic therapy for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Indian J Cancer. 2016;53:471–477.

7. Price KA, Cohen EE. Current treatment options for metastatic head and neck cancer. Curr Treat Options Oncol. 2012;13:35–46.

8. Lau A, Yang WF, Li KY, Su YX. Systemic Therapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma- A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;153:102984.

9. León X, Hitt R, Constenla M, Rocca A, Stupp R, Kovács AF, Amellal N, Bessa EH, Bourhis J. A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418–424.

10. Kainickal CT, Aparna MP, Kumar RR, et al Targeted therapy in recurrent or metastatic head and neck carcinoma. Hos Pal Med Int Jnl 2018; 2: 71-76.

11. Qiao, M.; Jiang, T.; Ren, S.; Zhou, C. Combination Strategies on the Basis of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer: Where Do We Stand? Clin. Lung Cancer 2018, 19, 1–11.

12. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr, Psyrri A, Basté N, Neupane P, Bratland Å, Fuereder T, Hughes BGM, Mesía R, Ngamphaiboon N, Rordorf T, Wan Ishak WZ, Hong RL, González Mendoza R, Roy A, Zhang Y, Gumuscu B, Cheng JD, Jin F, Rischin D KEYNOTE-048 Investigators. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394:1915–1928.

13. Cohen EEW, Bell RB, Bifulco CB, Burtness B, Gillison ML, Harrington KJ, Le QT, Lee NY, Leidner R, Lewis RL, Licitra L, Mehanna H, Mell LK, Raben A, Sikora AG, Uppaluri R, Whitworth F, Zandberg DP, Ferris RL. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) J Immunother Cancer. 2019;7:184.