Chẩn đoán các bệnh tự miễn dịch trong Y học hạt nhân

Bệnh tự miễn dich có thể được định nghĩa là một bệnh gây ra do sự tấn công miễn dịch của chính các mô của nó và dẫn đến sự phá hủy hoàn toàn tổ chức ấy. Dấu hiệu chắc chắn của bệnh tự miễn là sự có mặt của kháng thể lưu hành trong máu và các lymphocyt bị hoạt hóa để chống lại các kháng nguyên. Việc đo các tittre kháng thể tự miễn đặc hiệu đang được ứng dụng vào mục đích chẩn đoán và theo dõi điều trị mặc dù cơ chế cụ thể của bệnh vẫn còn chưa rõ ràng.

Sinh lý bệnh học

Hầu hết các tổ chức có thể được coi là các đích của phản ứng tự miễn dịch, các yếu tố gây bệnh mặc dù vẫn chưa hiểu rõ hoàn toàn. Trong số các yếu tố, bao gồm cả nguyên nhân gây miễn dịch tự miễn hoặc có thể là không thích ứng với tuyến ức hoặc mất khả năng dị ứng ngoại vi để kháng lại các tự kháng nguyên. Một số trường hợp có phản ứng chéo với vi khuẩn, virut và actro virut đã được một số tác giả mô tả. Có một cơ địa dễ mắc bệnh tự miễn rất rõ ràng vì chúng được hỗ trợ bởi các gen liên quan đến MHC và không liên quan đến MHC.

Một số loại bệnh miễn dịch đã được mô tả dựa trên lâm sàng hoặc các gen bệnh lý. Đặc biệt có thể phân loại thành bệnh hệ thống hoặc bệnh theo cơ quan đặc hiệu phụ thuộc vào không những sự đáp ứng miễn dịch đặc hiệu mà còn cả với đa kháng nguyên. Một đặc trưng lâm sàng quan trọng của bệnh tự miễn là các biểu hiện của một cơ địa di truyền thông thường và được phối hợp với một tần suất cao của các hội chứng miễn dịch đa tuyến (xem bảng 1).

Cần nhấn mạnh rằng các bệnh này được đặc trưng bởi một thời kỳ dài không có tiền triệu gì về bệnh, trong khi đó các lympho T – helper đã bị hoạt hóa và bị ngộ độc tế bào, các tế bào huyệt tương và các đại thực bào đã đi vào tổ chức đích, các tự miễn dịch đã xuất hiện trong huyết thanh và có một giá trị dự đoán. Các tế bào đơn nhân đã giải phóng ra một số cytokine (như IL-1, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IFL-γ) tiềm ẩn và tạo thành một mạng lưới sẵn sàng phát bệnh. Thực vậy, các thành tựu điều trị đã làm nhiễu quá trình sản sinh ra cytokine đã làm thay đổi bản chất mô bệnh học. Khi có một ổ viêm cấp tính hoặc nhiễm trùng bội nhiễm thì các tế bào đa nhân cũng xâm nhập vào tổ chức viêm đó. Hiện tượng này thường xuất hiện trong bệnh tự miễn của ruột (bệnh Crohn và viêm loét ruột kết).


Bảng 1: Hội chứng tự miễn dịch đa tuyến


Chẩn đoán lâm sàng bệnh tự miễn đặc hiệu một cơ quan thường là các biểu hiện các hội chứng suy giảm chức năng của cơ quan đó. Trừ các bệnh Graves vì sự có mặt của kháng thể kháng recepter của TSH lại kích thích tuyến giáp hoạt động giống như sự kích thích của TSH và vì vậy mà việc chẩn đoán và điều trị cần tiến hành rất sớm trước khi tuyến giáp bị phá hủy bởi sự xâm nhập của lymphocyte.

Bệnh miễn dịch và tự miễn dịch hoàn toàn là không đồng nhất. Như đã trình bày trong bảng 2, trong một số trường hợp có lưu hành miễn dịch thể dịch (tức là có sản xuất ra kháng thể tự miễn) và mặt khác các tế bào miễn dịch chiếm ưu thế. (Trong máu tuần hoàn có giảm các tế bào kìm hãm (T-supperessor), mà tăng tế bào hoạt hóa (T-helper) và các tế bào đơn nhân xâm lấn vào các tổ chức viêm.). Tuy nhiên, cùng một số bệnh nhưng ở các đối tượng khác nhau có thể xuất hiện các dấu hiệu khác nhau của hai yếu tố trên.

Bảng 2: Dải phổ của các bệnh tự miễn đi từ miễn dịch tế bào đến miễn dịch dịch thể.

Miễn dịch tế bào

Sơ cứng hỗn hợp

 Bệnh Crohn’s
          Viêm da cơ
               Da xơ cứng
                    Viêm loét đại tràng
                         Sjogrem’s syndrom (hội chứng Sjogren)

                              Nhược sinh dục tiên phát

                                   Phù niêm tiên phát (myxoedema)

                                        Viêm giáp Addison

                                             Đái tháo đường typ I (type 1 diabetes mellitus)

                                                  Viêm gan mãn hoạt động

                                                       Xơ gan mật tiên phát

                                                            Bệnh Coeliac

                                                                 Bệnh viêm giáp Graves(Basedow)

                                                                      Viêm khớp dạng thấp.

                                                                           Viêm dạ dày teo

                                                                                Thiếu máu ác tính

                                                                                      Nhược cơ

Lupus ban đỏ hệ thống

Miễn dịch dịch thể.

 Thực vậy, trong hầu hết các bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, việc phát hiện sự xâm nhập của tế bào lymphocyte và các cơ quan đích là một dấu hiệu quan trọng cùng với việc đo nồng độ tự kháng thể trong máu để chẩn đoán sớm, điều trị sớm và theo dõi điều trị. Để thăm khám mô học, tiêu bản tổ chức có thể thu được từ tuyến giáp, ruột, khớp, da và thận, nhưng với các tổ chức khác như tuyến bàng giáp, thượng thận, tụy, tuyến yên, não,v.v… thì rất khó lấy mẫu. Nhưng đến nay thì Y học hạt nhân đã giúp cho một phương pháp hữu hiệu là ghi hình sự xâm lấn các tế bào lymphocyte vào các tổ chức bệnh này.

Một số thuốc phóng xạ dùng trong nghiên cứu bệnh tự miễn

Như đã nói ở trên, hầu hết các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi sự xâm lấn mãn tính ở tổ chức đích bởi các tế bào đơn nhân với rất ít hoặc không có sự thay đổi huyết động và rất nghèo về hội chứng viêm. Các tế bào đơn nhân ở tổ chức xâm lấn trước và dai dẳng cho đến khi các tế bào đích bị phá hủy và xuất hiện các hội chứng giảm chức năng. Thật vậy, ghi hình chức năng của tổ chức chỉ ghi những thông tin chung chung mà không giúp ích gì cho chẩn đoán sớm. Nó có thể giúp cho chẩn đoán lâm sàng (nghĩa là độ tập trung iod ở tuyến giáp trong bệnh hashimoto) hoặc được dùng vào trường hợp theo dõi điều trị (ví dụ như ghi hình gan bằng keo trong viêm gan mãn tính). Bằng sự tương phản của hình ảnh ghi được nó giúp cho chẩn đoán và điều trị tốt hơn. Qua hình ảnh có thể xác định được khối lượng của tổ chức bị tế bào đơn nhân xâm lấn (ví dụ nguyên nhân gây ra bệnh miễn dịch). Các chất liên kết với các receptor đặc hiệu có trọng lượng thấp sẽ được đánh dấu bằng hạt nhân phóng xạ sẽ được dùng để ghi hình, chúng có thể xuyên qua màng trong của mao mạch còn bình thường và liên kết đặc hiệu với tế bào xâm lấn. Các tế bào hạt đánh dấu không thể dùng để phát hiện tổ chức bị xâm lấn bởi tế bào đơn nhân. Tuy nhiên trong một số bệnh tự miễn dịch như bệnh Crohn, bệnh viêm thấp khớp, các dấu hiệu điển hình của viêm nhiễm trùng cấp tính cùng tồn tại với sự thâm nhiễm tế bào lympho mãn tính. Trong trường hợp này, tế bào đa nhân đánh dấu phóng xạ hoặc hỗn hợp bạch cầu có thể sử dụng để đánh dấu dùng trong ghi hình. Các kỹ thuật khác như dùng các đại phân tử như các dạng keo có kích thước nhỏ cỡ nanomet và globulin miễn dịch không đặc hiệu sẽ lưu lại ở vị trí nhiễm trùng cấp như một kết quả của sự thoát mạch không đặc hiệu. Dưới đây sẽ mô tả một số thuốc phóng xạ dùng trong nghiên cứu bệnh tự miễn.

Các tế bào lympho đánh dấu phóng xạ

Một số nghiên cứu cho biết đã dùng tế bào lympho đánh dấu In-111 trong các đối tượng bình thường và bệnh nhân ung thư. Các kết quả tốt đẹp thu được ở bệnh nhân có khối u máu và các bệnh tự miễn của các cơ quan đặc hiệu. Tuy nhiên những ứng dụng của chúng đã không được tiếp tục. Khi nghiên cứu in vitro đã kết luận rằng các tế bào lympho có độ nhạy cảm cao với phóng xạ.

Bạch cầu đánh dấu phóng xạ

Các ổ viêm được phát hiện bởi các bạch cầu đánh dấu phóng xạ. Sau tiêm tĩnh mạch bệnh nhân, các bạch cầu xâm nhập vào tổ chức viêm bằng cách bám chặt vào nội mạch và theo sự chênh lệch của các yếu tố hóa ứng động. Bạch cầu được đánh dấu với nhiều chất mang hạt nhân phóng xạ khác nhau như Oxine-In-111 hoặc Tropo-lonate-In-111 và mới hơn nữa là Hexamethylpropyleneamineoxime-Tc-99m (HMPAO-Tc-99m). Bạch cầu đánh dấu HMPAO-Tc-99m được dùng trong bệnh nhi và rất có ưu điểm là dùng trong ghi hình ruột non trong bệnh Crohn.

Các keo vi hạt đánh dấu phóng xạ

Các loại keo vi hạt kích thước nhỏ (nanocolloid) cỡ 30nm được điều chế từ albumin. Những dạng keo này được giữ lại ở hệ liên võng nội mô như gan, lách và tủy xương. Chúng lọt vào tổ chức viêm không đặc hiệu là do tính thấm qua hệ vi mạch và tích lũy ở chỗ viêm theo cơ chế thực bào của đại thực bào.

Quá trình tập trung các hạt keo này vào tổn thương viêm không nhiều như các thuốc phóng xạ khác, nhưng nó có ưu điểm là thanh lọc nhanh ra khỏi máu tuần hoàn. Tỷ lệ chênh lệch cao so với xung quanh ở ngay thời điểm sớm và có thể thực hiện ghi hình xong trong vòng một giờ đầu. Chúng dùng trong ghi hình phát hiện ổ viêm trong hệ cơ xương là tốt nhất. 

Các globulin miễn dịch người không đặc hiệu

Việc sử dụng các globulin miễn dịch người không đặc hiệu (HIg) ngày nay đã được sản xuất để xác định vị trí nhiễm trùng và ổ viêm. Chúng đã có bán sẵn trên thị trường ở dạng kit để sử dụng ngay được. Mặc dù cơ chế hoạt động của chúng chưa rõ hoàn toàn, nhưng sự tích lũy của chúng hình như là không đặc hiệu mà do tự do đi vào vị trí viêm mà thôi. Các chất này được đánh dấu với Tc-99m hoặc In-111 bằng các dạng kit. Cơ chế tích lũy cả hai loại này đều như nhau. Quá trình phân bố sinh học cũng giống nhau. Cả hai đều tích lũy ở gan và có quá trình động học rất chậm. Ghi hình chẩn đoán thường chỉ thực hiện được sau 6-24 giờ tiêm. Tuy nhiên, so sánh với globulin miễn dịch người đánh dấu Tc-99m thì đánh dấu với In-111 có nồng độ tập trung ở tổ chức viêm cao hơn, đó là do sự tích lũy của In-111 dạng tự do được giải phóng ra từ quá trình chuyển hóa tại chỗ của HIg-In-111.

Việc chỉ định chủ yếu để dùng HIg đánh dấu phóng xạ là nghiên cứu về các ổ nhiễm trùng, viêm ổ xương và khớp. Kết quả ghi hình sẽ cho hình ảnh dương tính mỹ mãn. Kết quả tương tự như dùng bạch cầu đánh dấu phóng xạ để chẩn đoán các bệnh khớp hoặc xương.

Kháng thể kháng kháng nguyên tế bào hạt hoặc bạch cầu

Các kháng thể đánh dấu phóng xạ nhận ra các kháng nguyên lymphocyte như CD3 hoặc CD4 đã được sử dụng trong nghiên cứu các bệnh tự miễn dịch. Các loại BW250/183 là loại kháng thể đơn dòng có thể nhận ra kháng nguyên không đặc hiệu và xảy ra phản ứng chéo với kháng nguyên 95 (NCA 95), đó chính là bạch cầu hạt, tế bào tủy và tiền tế bào tủy. Kháng thể đánh dấu này có sẵn trên thị trường dưới dạng kit, khi dùng chỉ cần cho dung dịch Tc-99m CO4Na hòa tan vào dung dịch kháng thể, ta sẽ thu được kháng thể đơn dòng đánh dấu dùng ngay. Việc định vị các ổ viêm là do hiện tượng di trú của bạch cầu hạt đánh dấu trong máu tuần hoàn và thoát ra khỏi thành mạch không đặc hiệu của kháng thể tự do để xâm nhập vào ổ viêm. Sau đó tập trung vào tủy xương (50%), vào gan (10%), vào lách (6%) và các cơ quan ngoại vi. Do vậy nhanh chóng đạt được tỷ lệ thấp của hoạt tính phóng xạ trong máu tuần hoàn.

Kháng thể đánh dấu phóng xạ tồn tại lâu trong huyết tương làm cho hoạt tính phóng xạ phông máu cau và giảm rất chậm theo thời gian. Thường phải chờ sau một thời gian dài (từ 6-24 giờ) mới đạt được tỷ số chênh lệch cao về hoạt tính phóng xạ giữa cơ quan đích và phông máu đối với các chất kháng thể đơn dòng (Mab) đánh dấu phóng xạ. Chúng là những chất bắt nguồn không đồng nhất và có thể sinh ra các kháng thể kháng murine của người (HAMA) có khả năng gây ra phản ứng dị ứng, sinh ra kháng thể kháng idiotypic và động học dược học bị thay đổi.

Các chất tương tự somatostatin đánh dấu phóng xạ

Các chất tương tự như somatostatin đánh dấu phóng xạ đã được dùng rộng rãi để phát hiện các khối u nội tiết thần kinh. Các receptor somastatin (SSRs) cũng đã được quan sát thấy trên các tổ chức lympho của người, mặc dù sự nhận biết về các tế bào sinh ra receptor cho đến nay vẫn còn chưa biết rõ. Ưu điểm của SSRs đã được báo cáo ở nhiều hình ảnh trên những bệnh nhân viêm ruột có nhiều ổ loét và bệnh Crohn. SSRs có khả năng định vị các ổ tĩnh mạch ở vách ống tiêu hóa bị viêm nhưng không phát hiện được những nơi không bị viêm. SSRs còn có khả năng phát hiện được bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng các xét nghiệm in vitro và cả bệnh viêm tuyến giáp trong Graves.

Interleukin-2 đánh dấu phóng xạ

Một loại thuốc phóng xạ mới có khả năng phát hiện sự xâm lấn bạch cầu, đó là interleukin-2 đánh dấu phóng xạ (IL-2), nó là một phân tử cytokine có trọng lượng thấp (15,5kDa). Cytokine này liên kết với receptor đặc hiệu nhờ có các bạch cầu hoạt hóa. IL-2 đánh dấu phóng xạ có độ thanh lọc nhanh khỏi huyết tương. Ghi hình có thể thực hiện được sau một giờ tiêm. Liều dùng chẩn đoán chỉ không dưới 50microgram. Không có tác dụng phụ. Il-2 đánh dấu phóng xạ hiện nay có nhiều hứa hẹn trong nghiên cứu bệnh tự miễn, như bệnh Crohn, bệnh phủ tạng, bệnh đái tháo đường typ I và bệnh viêm tuyến giáp.

TT YHHN&UB – Bệnh viện Bạch Mai