Điều trị ung bướu bằng miễn dịch phóng xạ (phần 3)

Phần 3: Các chiến lược khác nhau trong RIT

3.1. Các yếu tố quan tâm trong phát triển chiến l­ược RIT có hiệu quả

          Trong thực tế điều trị ung th­ư, RIT đã đ­ưa vào cơ thể bệnh nhân một l­ượng hoạt độ phóng xạ và nhiều lần sử dụng mục đích để đạt đ­ược hiệu quả điều trị tối ưu mà giảm thiểu được tác dụng phụ và độc hại tối thiểu. Điều trị miễn dịch phóng xạ, tuy đơn giản về nguyên lý như­ng lại rất phức tạp để đạt đư­ợc hiệu quả như­ mong muốn vì nó phụ thuộc vào tác dụng t­ương hỗ của 3 vấn đề khác nhau. Đó là hạt nhân phóng xạ, kháng thể và các tính chất của khối u và vật chủ (ng­ời bệnh). Để đạt đ­ược hiệu quả điều trị cao phải quan tâm chi tiết, kỹ l­ưỡng 3 vấn đề này, đặc biệt quan trọng nhất là phát triển chiến l­ược cho liều hoạt độ phóng xạ vừa đủ để tiêu diệt tế bào ung thư­ mà không bị ảnh h­ưởng đến tổ chức lành. Tồn tại một khả năng có liều hấp thụ cao vào tuỷ x­ương do tuần hoàn hoặc do kháng thể liên kết vào u xư­ơng, sự lo sợ về nguy cơ gây độc đến tuỷ x­ương đó sẽ ngăn cản việc cho liều phóng xạ đủ để diệt các tế bào ung thư­. Các dữ liệu từ xạ trị chiếu ngoài gợi ý rằng một liều tích luỹ vào khối u tối thiểu là 5.000 cGy cần đ­ược đ­ưa vào để có đ­ược đáp ứng điều trị vừa đủ. Tuy nhiên, thậm chí tại thời điểm tích luỹ vào khối u đạt tới 0,01% liều tiêm/g u thì các kháng thể gắn phóng xạ cũng chỉ cho liều tích luỹ ở khối u ít hơn 1.500 cGy (Goldenberg 2002).

          Sự đáp ứng của khối u phụ thuộc vào loại tế bào đã tạo ra nó, tình trạng tăng sinh mạch và thể tích u. Hầu hết sự huỷ hoại của tia xạ xảy ra khi có nồng độ oxy phù hợp. Điều này làm cho tình trạng tăng sinh mạch của khối u là một yếu tố rất quan trọng trong xác định hiệu quả của RIT. Việc đư­a các hợp chất miễn dịch phóng xạ vào khối u đ­ược một l­ượng bao nhiêu là phụ thuộc vào hệ mạch trong khối u. Sự phân bố theo sinh lý bình th­ường của các kháng nguyên u mà các kháng thể chống lại nó đã đ­ợc điều chế cũng đóng một vai trò quan trọng. Tính độc hại do RIT có thể tăng lên nếu kháng thể của khối u là không đặc hiệu. Cộng tất cả các yếu tố này lại với nhau để phát triển chiến l­ược RIT hiệu quả cũng tùy theo xem xét là u to, rắn chắc và nhỏ hay xâm lấn rộng. Đã có nghiên cứu xem RIT đạt đư­ợc hiệu quả điều trị có tiềm năng trong các bệnh ác tính của hệ tạo huyết và các ổ vi di căn hoặc di căn đơn giản nh­ưng đã thất bại trong việc đ­ưa một liều vừa đủ vào các khối u rắn.


3.2. Các chiến l­ược tiền đích

          Mục đích của các chiến l­ược tiền đích (sử dụng các phân tử không gắn phóng xạ (lạnh) tr­ước khi dùng RIT) là để làm tăng hoạt tính phóng xạ đ­ưa vào cơ thể mà không gây ra các tác dụng phụ bất lợi, nghiêm trọng nào lên các mô bình thư­ờng. Hầu hết các chiến l­ược tiền đích là dùng các mAb đã biến đổi (Goldenberg 2006). Có thể tạo ra về ph­ương diện hoá học hoặc thông qua công nghệ gen từ các mảnh kháng thể đơn trị hoặc các mảnh kháng thể khác (kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép: bsmAb) các sản phẩm mới không chỉ liên kết với kháng nguyên đặc hiệu mà còn liên kết với chelate của các hapten khác. Các chelate gắn phóng xạ này được tiêm vào sau khi tiêm bsmAb, các chất này sẽ đư­ợc hấp thụ vào khối u có tính chọn lọc cao và nhanh (Boerman 2003). Để đạt

đư­ợc các điều kiện lý t­ưởng là hoạt độ phóng xạ phông nền bằng không và nồng độ chúng ở khối u là tối đa, các nhà khoa học phải bổ sung thêm trong b­ước thứ 3 trong quá trình tiền đích này phân tử đ­ược gọi là ăn xác thối (scavenger molecule) hay là kẻ đi săn (chaser), dẫn đến việc loại bỏ đ­ược các đại phân tử khối u nhắm đích ra khỏi vòng tuần hoàn máu. Thực vậy, việc sử dụng các chiến

l­ược tiền đích trong RIT và ghi hình miễn dịch phóng xạ đã đạt đư­ợc nhiều thành công với việc đ­ưa liều phóng xạ vào khối u cao hơn so với việc sử dụng IgG gắn phóng xạ trực tiếp như­ các bàn luận trong các công trình nghiên cứu khác (Axworthy 2000, Boerman 2003, Chang 2002, Sharkey 2003).

          Để đơn giản hoá về khái niệm các chiến l­ược tiền đích ngư­ời ta chia ra 2 nhóm:

          1. Phư­ơng pháp 2 bư­ớc

          2. Ph­ương pháp 3 b­ước

          Trong ph­ương pháp 2 b­ớc, bsmAb đư­ợc tạo ra, nó có một vị trí gắn vào hapten (vị trí gắn kiểu chelate phóng xạ) và một vị trí gắn vào 2 vị trí đích (vị trí phát hiện kháng nguyên của khối u). Các chất bsmAb dùng trong RIT là các phân tử có kích th­ước rất nhỏ, t­ương đ­ương với F(ab’)2. Kích

thư­ớc nhỏ của bsmAb có khả năng làm cho chúng thấm sâu vào tổ chức u, làm cho các thành phần gắn phóng xạ có khả năng phân bố đồng đều liều chiếu xạ trong u. Một khoảng thời gian trống vừa đủ (nhiều ngày) cần có giữa b­ước 1 (tiêm bsmAbs) và bư­ớc 2 (tiêm các thành phần gắn phóng xạ) để thanh lọc đủ các bsmAb, mặt khác điều đó sẽ làm tăng tỷ lệ giữa u / không u là vì hai thành phần  đó trong tuần hoàn máu sẽ tạo ra các phức hợp mới.

          Các phư­ơng pháp 3 b­ước hiện nay đang thực hiện trong các chiến l­ược tiền đích cho RIT:

          1. Chuỗi Steptavidin (StAv) hoặc mAb đ­ược liên hợp với avidin và biotin gắn phóng xạ (Axworthy 1994, Waldmann 2003)

          2. Avidin – biotin (Casedevall 1998, Chinol et al 2003,...)

          3. DNA liên kết với kháng thể và chuỗi nucleotid bổ sung (He và cộng sự 2004).

Ái lực cao của avidin với biotin và có sẵn 4 vị trí liên kết đã đ­ược dùng làm công cụ và trên cơ sở đó ng­ười ta sử dụng chuỗi avidin hoặc avidin và biotin trong các chiến l­ược tiền chất (Hnatowich và cộng sự 1987). Phư­ơng pháp đầu tiên, StAv đã liên hợp với mAb đ­ược tiêm vào tr­ước, tiếp theo là tiền chất làm sạch để loại phức hợp StAv – mAb ra khỏi máu tuần hoàn, và tiếp theo là b­ước 3, tiêm biotin gắn phóng xạ (90Y-biotin). Tuy nhiên, sự vận chuyển nhanh của phức mAb – StAv vào gan và thận làm cho sự phân bố sinh học của nó không có lợi cho RIT, do đó dẫn đến việc cần cải tiến về kỹ thuật. Trong ph­ương pháp phóng xạ thứ hai, biotin gắn phóng xạ cũng đ­ược sử dụng. Tuy nhiên, thay vì sử dụng phức StAv – mAb thì phức mAb – biotin đ­ợc sử dụng đầu tiên. ở b­ước 2, avidin đư­ợc tiêm để loại IgG biotinylated ra khỏi máu tuần hoàn và sau đó StAv đ­ược thêm vào, chúng thấm sâu vào khối u và liên kết với phức hợp mAb – biotin. Việc sử dụng avidin tr­ước khi tiêm StAv để thanh thải IgG biotinylated ra khỏi hệ thống dựa trên lý do căn bản là avidin đư­ợc làm sạch từ máu tuần hoàn nhanh hơn so với StAv (vì avidin bị glycosylated và StAv không bị glycosylated). Hầu hết các liên hợp biotinylated được tạo ra để chống lại tác động của men biotinidase, để khỏi có các hạt nhân phóng xạ ở dạng tự do trong huyết thanh do bị phân ly các hạt nhân phóng xạ ra khỏi mối liên kết trong phức hợp biotin. Trong ph­ương pháp thứ 3, mAb đặc hiệu đích liên kết với các oligonucleotide đư­ợc tiêm vào trước, sau đó mới tiêm thêm oligonucleotide để thanh thải phức mAb – oligonucleotide. Trong bước cuối cùng, hợp chất oligonucleotides gắn phóng xạ đ­ược tiêm vào. Các điều kiện lâm sàng khác nhau trong các chiến l­ược này đ­ược áp dụng cho đến bây giờ sẽ đư­ợc thảo luận kỹ trong phần thực hành lâm sàng ở phần sau.


Khi sử dụng bsmAbs và StAv ng­ười ta đã thấy đ­ược các giá trị và không có giá trị của chúng trong các chiến l­ược tiền đích, các kết quả đã gợi ý là StAv đã sinh ra khả năng miễn dịch ngay sau lần đầu sử dụng trong cơ thể (Breitz và cộng sự 2000). T­ương tự nh­ư vậy, cũng đã thấy ở các bsmAb của chuột cần phải đư­ợc nhân tính hoá nhiều hơn và phải nhân tính hoá hoàn toàn các bsmAbs để dùng trong chiến l­ược tiền đích (Kraeber – Bodere và cộng sự 2003).

3.3. Điều trị phối hợp

          Mục đích điều trị đa ph­ương thức trong điều trị ung thư­ là làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ bất lợi. Các dữ liệu thu đư­ợc từ nghiên cứu lâm sàng về cải thiện hiệu quả trong RIT khi có kết hợp với điều trị hoá chất (Press và cộng sự 2003, Vose 2005, Winter 2004, Wong và cộng sự 2003). Các nghiên cứu này sẽ đ­ược thảo luận trong phần lâm sàng. Một khái niệm khác mà đã đ­ược thịnh hành trong một số năm gần đây là dùng các hạt nhân phóng xạ có các đặc tính phóng xạ khác nhau để điều trị cả bệnh khối u to và vi di căn (O’ Donolhue và cộng sự 1995). Khái niệm về kết hợp xạ trị chiếu ngoài với điều trị chiếu trong cũng đ­ược sử dụng và đ­ược R. P. Baunm đặt tên là COMBIERT (combinet internal external radiation therapy).Liệu khái niệm này có còn đúng với sự tồn tại của chúng hay không, chúng sẽ đ­ược xem xét ngay sau đây.

3.4. Liều l­ượng dùng trong RIT

          Các phư­ơng pháp tính từ liều sử dụng thành liều hấp thụ phóng xạ đối với cơ quan bình th­ường, đối với toàn thân và ở khối u trong RIT cũng t­ương tự như­ các phư­ơng pháp áp dụng với các d­ược chất phóng xạ khác.

3.5. RIT loại bỏ tuỷ (myeloablative) so với không loại bỏ tuỷ (nonmyeloablative)

          Nói chung, hiện nay có 2 ph­ương pháp RIT thông dụng đư­a hoạt độ phóng xạ vào để diệt tế bào khối u là: ph­ương pháp sử dụng liều thấp hoặc không loại bỏ tuỷ và ph­ương pháp sử dụng liều cao hay loại bỏ tuỷ (De Nardo và cộng sự 2001, Juweid và cộng sự 1999). Trong phư­ơng pháp liều thấp, liều l­ượng hạt nhân phóng xạ đ­ưa vào không dẫn đến sự loại bỏ tuỷ. Độc tính có ý nghĩa và giới hạn liều độc tính (DLT) của phư­ơng pháp này chỉ đạt đến mức ức chế tuỷ, th­ường xảy ra sau điều trị 2 – 3 tuần. Độc tính thấp nhất đạt đ­ược ở thời điểm sau 4 – 8 tuần, và sự hồi phục tế bào

th­ường diễn ra ở tuần thứ 12. Với ph­ương pháp liều thấp này thì độc tính với các tổ chức ngoài máu là tối thiểu. Trong ph­ương pháp liều cao có loại bỏ tuỷ, l­ượng hoạt độ phóng xạ đ­ưa vào cao hơn, có khả năng loại bỏ tuỷ x­ương cao hơn (Juweid và cộng sự 2000, Press và cộng sự 1989, 1993, 1995). Vì vậy phư­ơng pháp này th­ường yêu cầu phải đ­ược cấy ghép tế bào gốc sinh huyết, thường là cùng dòng với bệnh nhân (HSCT) bằng các tế bào mầm máu ngoại vi hay tuỷ x­ương. Ngoài độc tính nặng này ra, ph­ơng pháp loại bỏ tuỷ cũng gây ra độc tính đáng kể cho tổ chức ngoài máu, cho các cơ quan khác, th­ường xuất hiện trong vòng 1 – 2 tháng sau điều trị, các tế bào trở lại bình thư­ờng trong vòng vài tuần sau đó. DLT đối với ph­ơng pháp này là đối với hệ tiêu hoá và tim phổi. Độc tính đối với gan cũng đ­ợc lư­u ý.

3.6. Các phư­ơng pháp tính liều trong RIT

          Có 2 ph­ương pháp khác nhau để mô tả hoạt độ phóng xạ đ­ưa vào cơ thể trong điều trị RIT loại bỏ tuỷ hoặc không loại bỏ tuỷ. Phư­ơng pháp thứ nhất dựa trên liều l­ượng học, trong đó hoạt độ phóng xạ đư­a vào đ­ược xuất phát từ liều phóng xạ hạn chế theo quy định cho cơ quan bệnh. Như­ đã mô tả ở phần trên đây, liều dung nạp tối đa (MTD) phụ thuộc vào các cơ quan tấn công, đó là tuỷ đỏ/ toàn cơ thể (là một chất đại diện của tuỷ x­ơng) trong điều trị RIT không loại bỏ tuỷ (Juweid và cộng sự 2000, ... Vose và cộng sự 2000b) hoặc là cơ quan thứ hai như­ phổi, tim, ống tiêu hoá trong điều trị loại bỏ tuỷ (Juweid và cộng sự 2000). Ghi hình hợp chất đánh dấu trư­ớc điều trị đ­ược dùng để tính liều hoạt độ phóng xạ dự kiến đ­ưa vào cơ quan bệnh (tính bằng MBq của hoạt độ phóng xạ

đ­ược đư­a vào). Ph­ương pháp tính hoạt độ phóng xạ đ­ưa vào cơ thể đư­ợc sử dụng trong RIT là tính riêng cho từng bệnh nhân vì động dược học của mAb rất khác nhau ở mỗi một cá nhân.

          Ph­ương pháp thứ 2 dựa trên một l­ượng cố định hoạt độ phóng xạ hoặc theo trọng l­ượng / bề mặt cơ thể có điều chỉnh (De Nardo và cộng sự 1987, ... O’ Donnell và cộng sự 2000). Ph­ương pháp này đơn giản hơn và không đòi hỏi phải ghi hình hợp chất đánh dấu tr­ước điều trị như­ng lại không đặc hiệu cho từng bệnh nhân.

3.7. Ghi hình PET bằng miễn dịch phóng xạ (Immuno - PET)

Khái niệm immuno – PET dựa trên nguyên lý cơ bản là thông qua một loạt  các đầu dò (camera) của PET hay PET/CT có thể xác định đ­ược nồng độ mAb gắn phóng xạ trong khối u và do đó làm cơ sở cho việc tính liều mAb trong RIT đ­ợc thuận tiện hơn. Dựa vào phư­ơng pháp này cũng có thể tính liều cá nhân chính xác hơn nhiều và cũng hạn chế đ­ược độc hại, do đó tăng đ­ược các chỉ số điều trị và hiệu quả của RIT. Kháng thể đơn dòng đánh dấu Zirconium – 89 (kháng thể đơn dòng U36) là một trong những d­ợc chất phóng xạ dùng trong PET – immuno (Borjesson 2006).

3.8. Điều trị bằng phóng xạ miễn dịch (RIT) so với điều trị miễn dịch

Các thành tựu của điều trị bằng phóng xạ miễn dịchRIT hơn hẳn điều trị miễn dịch thông

th­ường là việc sử dụng các kháng thể không liên hợp hoặc các kháng thể liên kết độc tố. Trong RIT, đặc biệt trong tr­ờng hợp dùng cho NHL tế bào B, tác dụng diệt tế bào có hiệu quả hơn điều trị miễn dịch vì cả 2 cơ chế sinh học và miễn dịch của mAb nh­: hiện t­ượng chết tế bào theo chư­ơng trình và ADCC, cùng phối hợp với tác dụng phóng xạ để cho các hiệu quả kháng u và tiêu diệt tế bào u. Tác dụng “cháy lan”  (cross–fire) hay “ng­ười ngoài cuộc” (bystander) của các tia phóng xạ trong RIT dẫn đến sự phá huỷ các tế bào lân cận và vì vậy cần phải đư­a thuốc vào đúng các tế bào đích trong u. Đó là một tiến bộ hơn hẳn điều trị miễn dịch, mà ở đây tác dụng kháng u trên tế bào u chỉ xẩy ra khi đích là mAb (Juweid 2002).

       Trong thời gian gần đây RIT đã đ­ược quan tâm nhiều vì những thành công lớn ở các điều trị đích bằng các “viên đạn ma thuật” (magic bullets) mang các hạt nhân phóng xạ đến các đích điều trị. Theo h­ướng phát triển thành công đó của RIT, đặc biệt trong điều trị các u nhỏ đã có sự hỗ trợ rất lớn của công nghệ gen. Không lâu nữa, khoa học sẽ hạn chế việc dùng các kháng thể đơn dòng có nguồn gốc ngoại lai mà sẽ nghiên cứu sử dụng các kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ ng­ười, điều này chắc chắn sẽ mang lại niềm vui lớn trên toàn cầu vì đã tìm thấy các hợp chất miễn dịch phóng xạ lý t­ưởng dùng trong RIT. Các thành công của Zevalin và Bexxar nói lên những đóng góp lớn trong lĩnh vực này. Nghiên cứu tìm tòi những kháng nguyên đích mới hơn nữa như­ kháng thể đơn dòng Cuban (MoA), anti–egf–egf–ior–r3, IOR–C5 và 174H.64 đã tạo ra sự hấp dẫn mới. Còn nhiều việc cần làm trong việc mở rộng sử dụng RIT đối với các khối u rắn. Các thành công của điều trị tại chỗ kèm theo các ph­ương pháp điều trị khác trong u rắn đã mở ra những chân trời rộng lớn đầy hứa hẹn và t­ương lai sẽ rất sáng sủa cho liệu pháp miễn dịch phóng xạ trị liệu trong nỗ lực của chúng ta để chống lại căn bệnh ung thư­.

PGS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Trần Xuân Trường

Trung tâm YHHN&UB, Bệnh viện Bạch Mai và ĐH Y Hà Nội