Điều trị ung bướu bằng miễn dịch phóng xạ (phần 1)

Cách đây hơn một thế kỷ từ khi Paul Ehrlich đưa ra giả thiết là có thể giết chết vi khuẩn bằng cách sử dụng chọn lọc một số hợp chất nhất định có ái lực riêng tìm đến các vi khuẩn, nó hoạt động giống như một “viên đạn ma thuật” (magic bullet).

Các hợp chất (kháng thể) đó đã làm cho các nhà khoa học hình dung ra hướng dùng chúng trong nghiên cứu điều trị. Bệnh Ung thư­ đã và đang hy vọng nhiều vào ph­ương pháp điều trị này. Song song với sự phát triển các hợp chất nhất định nh­ư sulfur và nitrogen mustard có khả năng làm biến đổi DNA để làm chậm lại sự phát triển hoặc giết chết tế bào ung thư­, Pressman và cộng sự đã chỉ ra rằng các kháng thể gắn phóng xạ có khả năng định vị khối u ở thỏ. 

Tiếp theo đó một công trình thử nghiệm đầu tiên của Beier Walters đã sử dụng các kháng thể đa dòng gắn phóng xạ để điều trị ung th­ư. Vì không có khả năng lọc sạch globilin kháng u ra khỏi các globulin khác để làm tăng tính đặc hiệu, nên các kháng thể đa dòng còn hạn chế hiệu quả điều trị.

Sự phát triển của kỹ thuật lai ghép đã sản xuất ra kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies: mAbs) rất đặc hiệu với các kháng nguyên. Belitsky 1978, trong nghiên cứu ban đầu đã xác định vị trí khối u bằng ghi hình kháng thể phóng xạ (RIS) đã cho các kết quả đáng khích lệ trong ung thư­ biểu mô tế bào thận và u thần kinh đệm (glioma). Tuy nhiên, việc sử dụng mAbs để điều trị ung th­ư vẫn ch­ưa thành công trong các nghiên cứu khởi đầu khác. Tính di truyền miễn dịch của chúng, do các mAbs này bắt nguồn từ chuột và khả năng điều khiển hiệu quả các đáp ứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư­ là thấp, nên làm rối loạn vai trò hứa hẹn của liệu pháp điều trị ung thư­ bằng kháng thể trung gian. Để khắc phục tồn tại này, ngư­ời ta đã phát triển mAbs hoàn toàn từ ng­ười (Lipovsek 2004). Các mAbs không liên kết này đ­ược dự tính là có khả năng điều trị ung th­ư cao. Tuy nhiên chúng cũng có một số hạn chế nhất định. Sự thoát mạch chậm, tuần hoàn máu tại khối u kém, dẫn l­ưu bạch huyết kém, tính không đồng nhất của kháng nguyên và các t­ương tác giữa mAbs với các receptor của chúng được xem nh­ư là nguyên nhân của của sự hấp thụ mAb không đư­ợc kéo dài và không hiệu quả trong tế bào khối (Saga 1995). Một yếu tố khác đã góp phần làm hạn chế hiệu quả điều trị là sự tăng c­ường độc tố trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody dependent cell – mediated cytotroxicity: ADCC), sự giảm thiểu các sự kiện báo hiệu trực tiếp hoặc hiện t­ượng gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể để dẫn đến làm chết tế bào ung thư­. Những thất bại của mAbs không liên kết dẫn đến khái niệm cần trang bị thêm cho các phân tử đặc hiệu cao này các hợp chất có thêm đặc điểm diệt tế bào nh­ư các thuốc, độc chất và các hạt nhân phóng xạ.

Điều trị bằng miễn dịch phóng xạ (RIT) có ­ưu điểm hơn điều trị bằng mAbs gắn với thuốc hoặc chất độc vì (1) là các hạt nhân phóng xạ không nhạy cảm với sự kháng đa thuốc, (2) là ngay cả với các tế bào ung th­ư mà nó không biểu thị kháng nguyên đích cũng có thể bị tiêu diệt vì hiện t­ượng “đốt cháy cả vùng” (cross-fire) và (3) là cho phép đồng thời định vị khối u bằng ghi hình nhấp nháy miễn dịch phóng xạ (RIS).

          Năm 1950, Beier Walter tiến hành thử nghiệm lâm sàng đầu tiên để nghiên cứu về hiệu quả điều trị bằng các kháng thể của thỏ gắn 131I  trên 14 bệnh nhân ung th­ư melanoma di căn, đã chứng minh và khẳng định bệnh có thể thuyên giảm hoàn toàn trên một bệnh nhân. Sau đó một số l­ượng lớn các nghiên cứu với d­ược chất phóng xạ Zevalin, murine CD20 mAb đánh dấu với 90Y đã có kết luận tốt và đ­ược FDA công nhận vào tháng 2 năm 2002. Tiếp sau đó, một số thuốc phóng xạ miễn dịch khác cũng đ­ược công nhận nh­ư tositumomab - 131I (Bexxar năm 2003). Tuy nhiên con đ­ường dẫn đến thành công không dễ dàng vì gặp phải một số thách thức khó khăn như­ thời gian phân rã phóng xạ của các hạt nhân gắn với mAb tr­ước khi đ­ưa vào đích, khả năng xáo trộn vị trí gắn kháng nguyên mAb và do các tính chất động học không tối ­u cũng như­ sự phân phối sinh học của các chất mang mAb. Thậm chí hiện nay thành công nhất của điều trị miễn dịch phóng xạ (RIT: Radio immune therapy) mới chỉ đạt đ­ược chủ yếu với các khối u có thể tích nhỏ như­ các khối u ác tính của hệ thống huyết học. Các nhà khoa học y học vẫn còn đang nghiên cứu để mở rộng áp dụng lĩnh vực RIT vào các khối u rắn.

          Để hiểu đư­ợc các nguyên lý căn bản của ph­ương pháp và sự phức tạp liên quan đến việc sử dụng các d­ược chất phóng xạ trong điều trị miễn dịch phóng xạ đối với một số ung thư­ biểu mô phát triển chậm, cần phải hiểu rõ những công đoạn chính trong việc phát triển và sản xuất các kháng thể đơn dòng, các phư­ơng pháp và cơ chế hoạt động của các hạt nhân phóng xạ dùng để gắn với mAb và các tính chất d­ược động học cũng như sự hấp thụ chúng vào tổ chức bình th­ường. Trong các bài tiếp theo, chúng tôi sẽ nói cụ thể và chi tiết hơn vào từng vấn đề một.

Trung tâm YHHN&UB, Bệnh viện Bạch Mai và ĐH Y Hà Nội