Biểu đồ 1. Phân bố một số cơ chế kháng thuốc ức chế Tyrosine kinase thế hệ I, II.[i]
Trong bài viết này, chúng tôi giới thiệu một trường hợp bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn đáp ứng tốt với điều trị thuốc đích trong thời gian lên đến 30 tháng tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai sau đó xuất hiện tình trạng kháng thuốc và phát hiện đột biến T790M trên exon 20 của gen EGFR.
Bệnh cảnh: Bệnh nhân Nguyễn Thị L., nữ, 66 tuổi, vào viện tháng 1/2016 với lý do: đau khớp háng phải, khớp cùng chậu phải, không đi lại được.
Bệnh sử: Cách ngày vào viện 3 tháng, bệnh nhân xuất hiện đau khớp háng bên phải, khớp cùng chậu phải, đau âm ỉ, liên tục, ngày càng tăng, hạn chế vận động, khám tại 1 bệnh viện tại Hà Nội chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ có hình ảnh tổn thương đầu trên xương đùi phải. Bệnh nhân nhập viện Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai điều trị tiếp.
Tiền sử- Bản thân: Tăng huyết áp đang dùng Amlor 5mg, 1 viên/ngày, hiện ổn định.
- Gia đình: không có ai mắc bệnh lý liên quan.
Khám vào viện:- Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt.
- Đau khớp háng phải và khớp cùng chậu phải nhiều, không đi lại được.
- Thể trạng trung bình, chiều cao 153cm, cân nặng 50kg.
- Mạch: 76 chu kỳ/phút. Huyết áp: 120/70mmHg.
- Da niêm mạc hồng.
- Hạch ngoại vi không sờ thấy.
- Nhịp tim đều, tần số 76 lần/phút, không thấy tiếng bệnh lý.
- Phổi 2 bên rì rào phế nang rõ, không rales.
- Bụng mềm, gan lách không sờ thấy.
- Không liệt vận động, không rối loạn cơ tròn.
Bệnh nhân được tiến hành xét nghiệm đánh giá toàn thân trước điều trị:Xét nghiệm công thức máu:
Hồng cầu: 4,2 T/L; Bạch cầu:14,8 G/L ; Tiểu cầu: 283 G/L
Chức năng gan, thận trong giới hạn bình thường.
Chất chỉ điểm ung thư:
CEA: 42,31 ng/mL; Cyfra 21-1: 5,63 ng/mL (giá trị bình thường CEA < 4,3ng/mL; Cyfra 21-1 < 3,3ng/mL)
Đông máu cơ bản: bình thường.
Xét nghiệm vi sinh: HBsAg (-), HIV (-)
Xét nghiệm nước tiểu: bình thường.
Nội soi phế quản: không thấy tổn thương u
Tiến hành sinh thiết vị trí tổn thương xương và cho kết quả mô bệnh học: ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa nguyên phát tại phổi di căn xương, đột biến EGFR dương tính (đột biến G719A ở exon 18)
Bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ sọ não không phát hiện tổn thương thứ phát.
Tiến hành chụp PET/CT đánh giá, kết quả cho thấy:
Thùy trên phổi phải cạnh trung thất có nốt mờ kích thước 1,1x0,9 cm tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 5,40.
Hai hạch phế quản gốc phải kích thước 1,6cm và 1,2cm tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV tương ứng 8,25 và 6,71. Hạch trước carina kích thước 1,1cm tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 6,00. Hạch dưới carina kích thước 0,8cm tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 4,35. Hạch rốn phổi trái kích thước 1cm tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 4,99.
Hình 1. Hình ảnh nốt mờ phổi phải (mũi tên xanh), nhiều hạch trung thất (mũi tên vàng) và di căn xương sườn (mũi tên đỏ) tăng hấp thu F-18 FDG.
Tổn thương xương nhiều vị trí: các đốt sống D1-D2, D7, D10, D12, L4, S1-S2 (có tiêu xương và xâm lấn phần mềm), xương sườn hai bên, 1/3 trên xương cánh tay bên trái, 1/3 dưới xương cánh tay bên phải, xương chậu hai bên, cổ xương đùi phải (có tiêu xương và xâm lấn phần mềm), 1/3 trên xương đùi trái tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 10,34.
Hình 2. Hình ảnh tổn thương xương đa ổ: xương đùi (vòng tròn vàng), xương chậu (vòng tròn xanh), xương cánh tay (vòng tròn đỏ).
Hình 3. Hình ảnh tổn thương các đốt sống D1-D2, D10, D12, S1-S2 (các mũi tên)
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định: Ung thư phổi di căn xương đa ổ, giai đoạn T1N3M1 (giai đoạn IV), EGFR (+).
Bệnh nhân đã được điều trị:
- Xạ trị giảm đau tại xương đùi phải với tổng liều 30 Gy (3Gy/ngày x 10 ngày)
- Điều trị giảm đau bằng uống P-32 liều 7mCi
- Chống hủy xương
- Điều trị bằng thuốc đích: Gefitinib 250mg 1 viên/ngày
- Sau một tháng điều trị, bệnh nhân giảm đau rõ rệt khớp háng và khớp cùng chậu phải, đi lại được. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u giảm xuống còn:
- CEA: 33,28 ng/mL (ban đầu: 42,31 ng/mL);
- Cyfra 21-1: 4,82 ng/mL (ban đầu: 5,63 ng/mL).
Đánh giá sau 10 tháng điều trịThăm khám lâm sàng bệnh nhân hết đau khớp háng và khớp cùng chậu phải, sinh hoạt gần như bình thường.
Chụp PET/CT so sánh với kết quả chụp PET/CT ban đầu cho thấy bệnh đáp ứng với điều trị:
Thành ngực và trung thất không thấy tổ chức tăng hấp thu F-18 FDG bất thường. Nhu mô hai phổi không thấy tổ chức tăng hấp thu F-18 FDG bất thường.
Hình 4. Nhu mô hai phổi và trung thất trước và sau điều trị.Tổn thương xương nhiều vị trí: các đốt sống D1-D2, D7, D10, D12, L4, S1-S2, nhiều xương sườn 2 bên, xương cánh tay 2 bên, xương chậu 2 bên, xương đùi 2 bên tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 6,35
Hình 5. Tổn thương cột sống, xương đùi, xương chậu trước và sau điều trị.
Bệnh nhân tiếp tục được điều trị:
- Chống hủy xương.
- Điều trị thuốc đích: Gefitinib 250mg 1 viên/ngày
- Đến tháng 2 năm 2018, sau hơn 2 năm điều trị, bệnh nhân được chụp PET/CT đánh giá cho thấy: Thành ngực và trung thất không thấy tổ chức tăng hấp thu F-18 FDG bất thường. Nhu mô hai phổi không thấy tổ chức tăng hấp thu F-18 FDG bất thường. Không có dịch màng phổi hai bên. Tổn thương xương cùng bên phải và xương chậu tăng hấp thu F-18 FDG, max SUV= 6,2. Tổn thương dạng đặc xương tại: xương chậu và xương đùi hai bên (dạng đặc xương), cung trước xương sườn số 1, 3, 5 bên phải, các đốt sống C4, C7, D1, D6, D9, D12, L3- 5, S1, tăng hấp thu F-18 FDG nhẹ, max SUV=2,6.
Hình 6. Hình ảnh chụp PET/CT: không thấy tổn thương bất thường vùng ngực
Hình 7. Hình ảnh chụp PET/CT: tổn thương di căn xương (ổn định bệnh)
- Tuy nhiên, đến tháng 4/2018, trong quá trình theo dõi và điều trị duy trì chất chỉ điểm u của bệnh nhân tăng dần
Tiến hành xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương phát hiện đột biến G719X trên exon 18 (SQI: 2.56) và T790M trên exon 20 (SQI: 8.82) trên gen EGFR; chụp xạ hình xương, cắt lớp vi tính lồng ngực đánh giá tổn thương không thay đổi so với phim chụp cũ.
Hình 8. Kết quả xạ hình xương tháng 4/2018.Đánh giá: Bệnh nhân kháng điều trị đích TKI sau 30 tháng
Sau đó bệnh nhân xuất hiện đau vùng khớp cùng chậu phải trở lại với tính chất đau âm ỉ, liên tục, không liên quan tới tư thế và vận động, chưa ảnh hưởng tới sinh hoạt.
Chúng tôi xác định bệnh nhân đã xuất hiện tình trạng kháng với điều trị thuốc đích. Việc lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng với điều trị TKI bước 1 phụ thuộc nhiều vào cơ chế kháng thuốc. Do vậy, khi bệnh tiến triển cần sinh thiết tổn thương mới hoặc xét nghiệm EGFR trong máu để xác định loại đột biến, biểu mô chuyển dạng hoặc các cơ chế kháng khác để bác sĩ lâm sàng đưa ra chỉ định phù hợp. Trường hợp bệnh nhân trên, xét nghiệm đột biến EGFR trong máu phát hiện đột biến T790M trên exon 20 của gene EGFR có thể có các lựa chọn điều trị duy trì bằng TKI thế hệ 3 (osimertinib) hoặc hóa chất. Dựa trên điều kiện kinh tế của gia đình, bệnh nhân đã lựa chọn điều trị hóa chất với phác đồ Pemetrexed-Carboplatin.
Trước khi bắt đầu điều trị, đánh giá chất chỉ điểm khối u: CEA: 12,29ng/mL; Cyfra 21 – 1: 3,35ng/mL. Sau chu kỳ hóa chất đầu tiên, bệnh nhân có biểu hiện buồn nôn, nôn 4 ngày do tác dụng không mong muốn của hóa chất, sau đó ăn uống bình thường, đỡ đau vùng khớp cùng chậu, xét nghiệm lại chất chỉ điểm khối u sau 21 ngày đã giảm xuống còn: CEA: 8,66ng/mL; Cyfra 21 – 1: 2,94ng/mL.
Hiện tại bệnh nhân tiếp tục điều trị hóa trị phác đồ trên, và chúng tôi tin rằng bệnh nhân sẽ tiếp tục đạt đáp ứng bệnh lâu dài. Chúng tôi sẽ tiếp tục cập nhật thêm thông tin của bệnh nhân sau một thời gian nữa.
Tài liệu tham khảo
[i] Shang-Gin Wu, Jin-Yuan Shih, Management of acquired resistance to EGFR TKI–targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer. Molecular Cancer.2018; 17:38.
Phạm Cẩm Phương