Dấu ấn trên tế bào lympho T giúp dự đoán đáp ứng điều trị bệnh nhân ung thư bạch cầu mạn bằng công nghệ tế bào CAR-T

Tế bào T được thu thập thông qua lấy máu tĩnh mạch ngoại vi của bệnh nhân sau khi loại bỏ thành phần huyết tương, tiểu cầu, hoặc bạch cầu. Các tế bào T được đưa tới đơn vị sản xuất thuốc hoặc phòng xét nghiệm để tạo ra dòng tế bào T có biểu hiện kháng nguyên khảm CAR trên bề mặt. Protein CAR trên bề mặt tế bào T cho phép tế bào T nhận diện kháng nguyên trên tế bào khối u đích. Dòng tế bào CAR-T sau đó được nhân lên cho đến khi đạt đủ số lượng và được truyền lại vào cơ thể của bệnh nhân. Tế bào CAR-T sẽ nhận diện và tấn công khối u. (Nguồn hình ảnh: American Society of Neuphrology (2018)

Liệu pháp điều trị bằng tế bào CAR-T (Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy), hay còn gọi là liệu pháp sử dụng tế bào lympho T mang thụ thể kháng nguyên khảm (hình 1), đã được đánh giá là một trong những tiến bộ lớn trong điều trị bệnh ung thư hiện nay. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng với liệu pháp điều trị này.

Trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát hoặc kháng thuốc (CLL), chỉ có 26% bệnh nhân có đáp ứng với điều trị, ngược lại với tỷ lệ lớn hơn 90% đáp ứng hoàn toàn ở các bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho cấp tính (ALL).

Đến nay, các nhà khoa học đã làm sáng tỏ nguyên nhân tại sao chỉ một số bệnh nhân CLL đáp ứng điều trị. Các phát hiện đã được công bố ngày 30 tháng 4 trên tạp chí Nature Medicine. Theo các nhà nghiên cứu, đặc điểm khối u, giai đoạn bệnh, hoặc các đặc điểm cụ thể cho bệnh nhân không đủ để dự đoán đáp ứng điều trị. Thay vào đó, có vẻ như đặc điểm tế bào lympho T ban đầu đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hoà đáp ứng điều trị về sau.

Những bệnh nhân bị CLL với đặc điểm có các tế bào T gây độc khoẻ mạnh hơn, có tiếp xúc miễn dịch sớm, có bộc lộ thụ thể CD8 và CD27, và không bộc lộ CD45RO, là những bệnh nhân có khả năng đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với điều trị.

Theo tiến sỹ J. Joseph Melenhorst- đại học Pennsylvania, Philadelphia, “các dấu ấn sinh học trên tế bào T ban đầu, bao gồm thụ thể CD8 và CD27 dương tính, CD45RO âm tính, có thể là căn cứ giúp lựa chọn bệnh nhân. Bệnh nhân có 28,6% số tế bào T CD8 biểu hiện kiểu hình này có nhiều khả năng đáp ứng với liệu pháp điều trị hơn so với những bệnh nhân có tỷ lệ tế bào này thấp hơn".

Bộ các dấu ấn sinh học này đã được thử nghiệm nhiều lần trên bệnh nhân CLL và rất có hiệu quả, Melenhorst giải thích. "Tuy nhiên vẫn chưa rõ rằng bộ các dấu ấn sinh học này có ý nghĩa dự đoán kết quả điều trị của liệu pháp CAR-T trên các loại ung thư khác hay không?”

Một câu hỏi khác là liệu có cách nào để cải thiện đáp ứng miễn dịch ở những bệnh nhân không đáp ứng. Melenhorst cũng cho hay, "Công bố của chúng tôi cho thấy các tế bào T đảm nhiệm vai trò tốt hơn thông qua thao tác dược lý hoặc di truyền. Trên các bệnh nhân không đáp ứng, quần thể tế bào T không đảm nhiệm được vai trò này. Chúng tôi kỳ vọng có thể thay đổi trạng thái cơ bản của tế bào T để có tác động có ý nghĩa, tuy nhiên chúng tôi vẫn chưa đạt được điều đó."

Chi tiết nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành trên 41 bệnh nhân có CLL tiến triển, những người này được điều trị ít nhất một liều tế bào T chỉnh sửa.

Các nhà khoa học đã tiến hành đánh giá kiểu gen, kiểu hình và chức năng để xác định các yếu tố quyết định phản ứng, và kết quả từ việc phân tích các yếu tố phiên mã cho thấy các tế bào CAR-T từ những bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn có tăng biểu hiện các gen liên quan đến trí nhớ miễn dịch, bao gồm tín hiệu IL-6 / STAT3. Ngược lại, các tế bào T từ các bệnh nhân không đáp ứng điều trị nhận thấy có tăng biểu hiện các gen liên quan đến cơ chế phân triển và chết theo chu trình.

Bệnh nhân có thời gian lui bệnh kéo dài có tỷ lệ tế bào T có CD27(+), CD45RO (-), CD8(+) cao trước khi được sử dụng để tạo ra tế bào CAR-T. Lúc này, các tế bào lympho sẽ có các đặc tính "giống như bộ nhớ". Trong nghiên cứu trước đó cũng cho thấy mức biểu hiện cao của con đường tín hiệu IL-6 / STAT3 trên các tế bào T tương quan với đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân sau điều trị.

Để khẳng định lại kết quả, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc phát hiện tế bào T trí nhớ miễn dịch trên 8 bệnh nhân CLL trước và sau khi điều trị bằng tế bào CAR-T. Kết quả là công cụ này đạt độ nhạy và độ đặc hiệu 100% trong dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với liệu pháp điều trị CAR-T.

"Với một dấu ấn sinh học mạnh mẽ như thế này, chúng ta có thể lấy mẫu máu, xác định tỷ lệ của quần thể tế bào T này, từ đó dự đoán chúng ta có thể áp dụng liệu pháp này và biết bệnh nhân sẽ có đáp ứng hay không," theo Tiến sỹ Joseph A. Fraietta, Đại học Pennsylvania. "Khả năng chọn bệnh nhân có khả năng đáp ứng nhất sẽ có tác động lâm sàng to lớn, vì liệu pháp này chỉ áp dụng cho những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất, cho phép bệnh nhân không đáp ứng có thể có lựa chọn điều trị khác."