Hiện tượng kháng điều trị đích ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp có đột biến BRAF V600E: phát hiện cơ chế và chiến lược điều trị mới

Đột biến gen BRAF ở vị trí V600E được phát hiện với tỷ lệ khá cao trong ung thư tuyến giáp. Hiện nay, một số thuốc điều trị đích cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp mang đột biến BRAF V600E giúp cải thiện đáng kể tình trạng bệnh, tuy nhiên khi xảy ra hiện tượng kháng thuốc, việc điều trị cho bệnh nhân trở nên càng khó khăn. Trong một nghiên cứu mới đăng tải trên tạp chí Clinical Cancer Research, các nhà khoa học đã phát hiện ra một cơ chế kháng thuốc điều trị đích, từ đó mở ra một chiến lược điều trị mới cho nhóm bệnh nhân này.

Theo thống kê của tổ chức SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results), ung thư tuyến giáp thể nhú giai đoạn tiến triển có khả năng đáp ứng điều trị kém hơn ung thư tuyến giáp thể nhú tại chỗ. Đột biến gen BRAF ở vị trí V600E được phát hiện với tỷ lệ cao trong ung thư tuyến giáp thể nhú, đột biến này làm tín hiệu nội bào theo con đường MAPK/ERK được kích hoạt mạnh mẽ, giúp tế bào ung thư tăng sinh, biệt hóa, kháng chết theo chương trình,… Những bệnh nhân ung thư tuyến giáp mang đột biến BRAF V600E có tỷ lệ tái phát và di căn cao, tiên lượng kém hơn, tỷ lệ sống còn thấp hơn.

Vemurafenib là chất ức chế BRAF V600E được sử dụng để điều trị ung thư tuyến giáp thể nhú di căn có BRAF V600E dương tính, kháng điều trị I-131, tuy nhiên khả năng bệnh nhân kháng thuốc khá cao, hiện tượng tái phát phổ biến. Một số cơ chế đề kháng đã được phát hiện như kích hoạt con đường tín hiệu nội bào MAPK/ERK không qua BRAF, kích hoạt các thụ thể tyrosine kinase,… Một loại thuốc khác cũng được FDA chấp thuận để điều trị ung thư tuyến giáp thể nhú là sorafenib, có tác dụng ức chế cả BRAF và một số thụ thể tyrosine kinase (như RET, VEGFR, PDGFR,…). Tuy nhiên hiện tượng kháng sorafenib có thể gặp ở điều trị bước một ung thư tuyến giáp thể nhú, trong đó đột biến BRAF V600E có thể ảnh hướng đến thời gian điều trị (nhanh xảy ra sự kháng thuốc), thúc đẩy cơ chế kháng thuốc khi thuốc tác động theo cơ chế ức chế tyrosine kinase.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã tạo mô hình chuột mang khối u tuyến giáp thể nhú của người (có mang đột biến BRAF V600E), tiếp đó điều trị khối u tuyến giáp bằng vemurafenib, sorafenib và kết hợp vemurafenib+sorafenib. Kết quả cho thấy ở tuần thứ 5 sau điều trị, kích thước khối u ở nhóm đối chứng tăng gấp 3 lần, kích thước khối u ở nhóm sử dụng vemurafenib, sorafenib và vemurafenib+sorafenib lần lượt giảm 48%, 59% và 43% so với nhóm đối chứng (Hình 1). Như vậy vemurafenib, sorafenib và phác đồ kết hợp đều có khả năng làm giảm mạnh kích thước khối u, trong đó sorafenib có hiệu quả tốt nhất, ngược lại phác đồ kết hợp cho hiệu quả kém hơn khi sử dụng đơn độc từng thuốc.

Trong quá trình theo dõi điều trị đến khi kháng thuốc, các tác giả tập trung nghiên cứu tế bào quanh mạch (pericyte) và các loại protein trong vi môi trường xung quanh tế bào ung thư. Các tế bào quanh mạch là các tế bào nền không đồng nhất, biểu hiện một số yếu tố sinh mạch cho khối u, bảo vệ các tế bào nội mô khỏi các liệu pháp kháng sinh mạch,… Trong nghiên cứu này, tế bào quanh mạch được chứng minh bảo vệ các tế bào ung thư tuyến giáp có đột biến BRAF V600E bằng cách sản sinh ra các protein thrombospondin-1 (TSP-1) và yếu tố chuyển dạng tế bào loại β (Transforming growth factor β - TGFβ). TSP-1 được phát hiện với nồng độ cao trong vi môi trường ung thư biểu mô tuyến giáp, đóng vai trò quan trọng trong sự bán dính, tăng sinh, xâm lấm của tế bào ung thư, đồng thời cũng là chất kích hoạt các phân tử TGFβ tiềm ẩn. TGFβ có tác dụng thúc đẩy sự di căn của khối u, cũng sự kích hoạt sự chuyển dạng nội mô sang trung mô (epithelial–mesenchymal transition). Sự tăng nồng độ TSP-1 và TGFβ ở vi môi trường giúp các tế bào ung thư tuyến giáp thể nhú có đột biến BRAF V600E kích hoạt con đường tín hiệu MAPK/ERK, khiến những tế bào này kháng điều trị vemurafenib, sorafenib (Hình 2). Ngoài ra, một số yếu tố khác từ những tế bào quanh mạch giải phóng ra vi môi trường cũng giúp tế bào ung thư tuyến giáp tăng sự sống còn.

Như vậy, các tế bào quanh mạch là nguồn gốc của cơ chế kháng điều trị đích thông qua trục TSP-1/TGFβ ở các tế bào ung thư tuyến giáp có đột biến BRAF V600E. Đồng thời, trục TSP-1/TGFβ là một mục tiêu điều trị mới để khắc phục tình trạng kháng với các chất ức chế BRAF V600E và tyrosine kinase, việc định lượng TSP-1 cũng là dấu ấn tiềm năng để theo dõi điều trị đích ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú có đột biến BRAF V600E.

Prete A, Lo ASY, Sadow PM, et al. (2018). Pericytes elicit resistance to vemurafenib and sorafenib therapy in thyroid carcinoma via the TSP-1/TGFβ1Clinical Cancer Research: clincanres.0693.2018 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-0693.