Vai trò của xét nghiệm đột biến gen KIT và PDGFRA trên bệnh nhân ung thư dạ dày

CN. Võ Thị Thúy Quỳnh (tổng hợp và dịch)

Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) hay ung thư dạ dày là khối u trung mô của đường tiêu hóa có nguồn gốc từ tế bào ở thành ống tiêu hóa. Về mặt điều trị, phẫu thuật (PT) vẫn là phương pháp điều trị triệt căn căn bản. Hóa chất và xạ trị không hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng rất thấp chỉ dao động khoảng 10%. Đối với giai đoạn không còn khả năng PT cắt bỏ u thực sự là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng. Với tiến bộ của nền y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) ra đời đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị cho GISTs. Thuốc với cơ chế ức chế chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr-abl, c-Kit và PDGFR, tương tác với protein này ở vị trí gắn với ATP. Tế bào u sẽ ngừng tăng sinh và đi vào con đường chết theo chương trình.

1. Cơ sở phân tử

a. Gen KIT

Gen này nằm trên nhiễm sắc thể 4q12, mã hóa một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT). CD-117 (c-KIT là nhóm quyết định kháng nguyên epitope cho KIT. Khi gen này đột biến sẽ dẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III. Sự hoạt hóa này sẽ truyền tín hiệu của KIT vào nhân tế bào làm tế bào tăng sinh không kiểm soát và không đi vào con đường chết theo chương trình.

b. Gen PDGFRA

PDGFRA, tức là thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu A, cũng được gọi là PDGFRα, tức là thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu α, là một thụ thể nằm trên bề mặt của một loạt các loại tế bào. Thụ thể này liên kết với một số đồng phân nhất định của các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và do đó trở nên tích cực trong việc kích thích các con đường truyền tín hiệu tế bào gợi ra các phản ứng như tăng trưởng và biệt hóa tế bào

2. Ung thư dạ dày có đột biến gen KIT và PDGFRA

Nguồn: Lasota J. and Miettinen M. (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and
PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology. 53(3), tr.245-66.

Đến nay, có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GISTs đó là KIT và PDGFRA.
Khoảng 70-75% GISTs có đột biến tiền gen gây ung thư KIT. Các đột biến có hoạt tính hầu hết thường xảy ra ở exon 11 khoảng 70% của tiền gen gây ung thư KIT vùng sát trong màng tế bào, ngoài ra có thể gặp ở exon 9 (vùng sát ngoài màng tế bào); 13, 17 (vùng trong bào tương).

Tùy từng nghiên cứu, có khoảng 70-90% GISTs có đột biến hoạt hóa gen KIT. Khoảng 20-25% không có đột biến gen KIT, trong số này người ta thấy khoảng 7% có đột biến PDGFRA và thường xảy ra ở exon 18.

3. Điều trị

Khi các nhà khoa học phát hiện ra đột biến gen KIT hoặc PDGFRA là nguyên nhân kích thích tăng sinh của các tế bào ung thư GISTs thì cuộc cách mạng trong điều trị GISTs bước sang một thời kỳ mới. Các thuốc TKIs trong điều trị đã đem lại hiệu quả lớn trong điều trị bệnh, không chỉ ở giai đoạn tái phát di căn mà còn trong điều trị bổ trợ cũng như tân bổ trợ. Điển hình của nhóm thuốc này là imatinib hay tên thương mại là Glivec tại các nước châu Á, châu Âu hay Gleevec tại Hoa Kỳ.

Imatinib

Năm 1993 một loại thuốc mới được sản xuất có tên STI-571 (Glivec, Gleevec, imatinib mesylat). Thuốc với cơ chế ức chế chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr – abl, c – kit và PDGFR, tương tác với protein này ở vị trí gắn với ATP. Đến năm 2001, FDA đã chính thức cấp phép lưu hành và chỉ định điều trị GISTs giai đoạn không còn khả năng PT được bằng imatinib. Từ đó cho đến nay, imatinib là chỉ định đầu tay của bệnh nhân GISTs giai đoạn không còn chỉ định PT, tái phát hoặc di căn.

Sunitinib

Sunitinib là một TKI ức chế nhiều điểm trong con đường tín hiệu tăng sinh tế bào; đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị bước 2 GISTs, sau khi thất bại với imatinib. Tương tự như imatinib, hiệu quả của sunitinib cũng phụ thuộc vào từng loại đột biến gen. Trong một nghiên cứu pha II về hiệu quả của sunitinib trên 97 bệnh nhân GISTs di căn đã thất bại với imatinib cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân đạt lợi ích lâm sàng ở nhóm có đột biến gen KIT ở exon 9 nguyên phát 5 % hoặc không có đột biến gen KIT hoặc đột biến gen PDGFRA (KIT wild-type hoặc PDGFRA mutation- 56% là cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có đột biến gen KIT ở exon 11 34%. Sự khác biệt về thời gian sống thêm không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ cũng được chứng minh có hiệu quả hơn ở nhóm đột biến gen KIT ở exon 9 và đột biến gen PDGFRA so với nhóm đột biến gen KIT ở exon 11 khi được điều trị với sunitinib.

Regorafenib

Regorafenib là một TKIs đường uống có cấu trúc gần giống với sorafenib và có đích tác động ức chế lên nhiều đích của hệ tyrosine kinase bao gồm: KIT, PDGFRA,… Hiệu quả của regorafenib trên các bệnh nhân GISTs được chứng minh trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II trên 34 bệnh nhân GISTs thất bại với imatinib và sunitinib.

4. Xét nghiệm sinh học phân tử

Bên cạnh phương pháp hóa mô miễn dịch, với sự phát triển của sinh học phân tử, xét nghiệm đột biến gen KIT và PDGFRA có thể được xác định bằng phương pháp Realtime PCR hoặc phương pháp giải trình tự gen (pyrosequencing, Sanger sequencing, ...).

Xét nghiệm đột biến gen KIT hay c-Kit xác định đột biến ở exon 9, 11 và 17 liên quan đến đáp ứng thuốc TKIs (imatinib) và đột biến gen PDGFRA xác định đột biến gen ở vị trí exon 18 liên quan đến kháng một số thuốc TKIs điều trị ung thư dạ dày, trong đó có imatinib.

Tài liệu tham khảo

1. NCCN Task Force Report: Optimal Management of Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)—Update of the NCCN Clinical Practice Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 5 Suppl 2 (2007).
2. Miettinen M. and Lasota J. (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics, Pol J Pathol. 54(1), 3-24.
3. Lasota J. and Miettinen M. (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology. 53(3), 245-66.
4. Akin C. and Metcalfe D. D. (2004), The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics, J Allergy Clin Immunol. 114(1), 13-9; quiz 20.

Nguồn: ungthubachmai.com.vn