Thuốc ức chế dung hợp đoạn neurotropin tropomyosin receptor kinase- lựa chọn mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ung thư phổi nói chung và ung thư phổi nói riêng vẫn là một trong những loại ung thư đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, đã có nhiều liệu pháp điều trị trúng đích được phát triển mang lại hiệu quả điều trị cao, giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Tuy nhiên trước kia, khi bệnh nhân không mang các đột biến gen chủ đạo đã được biết đến như đột biến gen EGFR, tái sắp sếp ALK,....cũng đồng nghĩa bệnh nhân không có cơ hội tiếp cận với liệu pháp điều trị hiệu quả này. Với sự phát triển của y sinh học phân tử, các nhà khoa học đã phát hiện ra các đích điều trị mới và phát triển các thế hệ thuốc điều trị đặc hiệu trên các đột biến này. Dung hợp đoạn neurotropin tropomyosin receptor kinase (NTRK) là một trong số các đột biến đã có thuốc điều trị với tỷ lệ đáp ứng cao trong các nghiên cứu.

Trong cơ thể enzym neurotropin tropomyosin receptor kinase có vai trò biệt hóa thần kinh và phát triển, bao gồm phát triển và chức năng của synap thần kinh, trí nhớ. Protein dung hợp tropomyosin receptor kinase (TRK) được phát hiện tình cờ lần đầu tiên vào năm 1986 khi nghiên cứu trên ung thư biểu mô đại tràng và có vai trò sinh ung thư. Bộc lộ TRK ban đầu thấy ở hệ thần kinh, sau này còn được phát hiện ở phổi, xương, tế bào beta đảo tụy, bạch cầu đơn nhân. Có 3 loại thụ thể TRK có cấu trúc được mã hóa bởi 3 gen riêng biệt bao gồm NTKR 1 hay TRKA (liên quan đau, điều hòa thân nhiệt), NTRK2 hay TRKB (liên quan vận động, trí nhớ, tâm trạng, cảm giác thèm ăn và cân nặng) và NTRK 3 hay TRKC liên quan cảm giác bản thể. Dung hợp đoạn NTRK là cơ chế thường gặp nhất sinh ung thư do hoạt hóa TRK. Tần suất gặp dung hợp này cao hơn ở các u hiếm gặp như sarcoma thận nguyên phát, ung thư thận trung mô bẩm sinh, ung thư vú chế tiết, sarcoma sơ ở trẻ sơ sinh và thấp hơn ở các thể hiếm gặp của các ung thư thường gặp như ung thư phổi, ung thư đại trực tràng, ung thư hắc tố (5- 25%). Ở các ung thư thường gặp như ung thư tụy, u não nguyên phát, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư vảy vùng đầu cổ, ung thư đường mật, ung thư vú tỷ lệ gặp dung hợp đoạn NTRK thấp hơn (<5%). Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ nói chung, tỷ lệ gặp dung hợp đoạn NTRK theo một số nghiên cứu là dưới 1%, tuy nhiên tỷ này cao hơn ở nhóm bệnh nhân không có các đột biến thưường gặp như đột biến gen EGFR, tái sắp sếp gen ALK,...

Trên thế giới, các thuốc điều trị đích hướng tới dung hợp đoạn NTRK như larotrectinib và entrectinib đã được thử nghiệm và chứng minh hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng. Ví dụ, trong một phân tích ba thử nghiệm pha I/II hiệu quả của larotrectinib trên 159 bệnh nhân với nhiều loại ung thư có dung hợp gen TRK, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ theo đánh giá độc lập là 79%. Các đáp ứng có vẻ kéo dài với 80% bệnh nhân còn đáp ứng sau 12 tháng theo dõi. Trong số các bệnh nhân ung thư phổi trong phân tích này, tỷ lệ có đáp ứng điều trị lên tới 75%. Dựa trên các kết quả nghiên cứu Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ FDA đã phê duyệt sử dụng thuốc điều trị đích larotrectinib vào 11/2018 và entrectinib vào 8/2019 cho các bệnh nhân ung thư mô đặc có dung hợp NTRK không có khả năng phẫu thuật hoặc đã di căn, tiến triển sau điều trị và chưa có đột biến kháng thuốc.

Hiện nay có nhiều phương pháp khác nhau có thể được sử dụng để phát hiện dung hợp đoạn NTRK trên bệnh nhân như hóa mô miễn dịch, kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (Florescence In Situ Hybridization: FISH), kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction: RT-PCR), PCR đa mồi mỏ neo (Anchor multiplex PCR) hay giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing: NGS).

Tóm lại dung hợp đoạn NTRK là một các dung hợp ít gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ nói chung nhưng tỷ lệ gặp cao hơn ở các trường hợp không có đột biến gen chủ đạo như EGFR, tái sắp sếp ALK. Hiện đã có những loại thuốc điều trị đích cho các bệnh nhân có dung hợp đoạn này với tỷ lệ đáp ứng cao, mang lại hy vọng cho các bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. 1.Skaper SD. The neurotrophin family of neurotrophic factors: an overview. Methods Mol Biol. 2012; 846:1.
2. 2.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016; 1:e000023.
3. 3.Skaper SD. The neurotrophin family of neurotrophic factors: an overview. Methods Mol Biol. 2012; 846:1.
4. 4.Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015; 5:25.
5. 5.Larotrectinib oral solution. United States Prescribing Information. US National
   Library of Medicine. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211710s000lbl.pdf
6. 6.Entrectinib. FDA-approved drug products. United States Prescribing Information. US National Library of Medicine. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&;ApplNo=212725
7. 7.Hong DS, Bauer TM, Lee JJ, et al. Larotrectinib in adult patients with solid tumours: a multi-centre, open-label, phase I dose-escalation study. Ann Oncol. 2019; 30:325.
8. 8.Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018; 378:731.
9. 9.Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020; 21:531.
10. 10.Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020; 21:271.