Ứng dụng PET trong ung thư biểu mô tế bào gan

BS. Nguyễn Duy Anh

Trung tâm học hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai

Tổng hợp

 

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) hay ung thư gan nguyên phát hiện đang là gánh nặng y tế đứng hàng thứ 2 ở nam giới, chỉ sau ung thư phổi trong các bệnh lý ung thư tại Việt Nam. Còn trên toàn cầu thì UTBMTBG đứng hàng thứ 5 về tỉ lệ mắc ở cả hai giới, và là nguyên nhân gây tử vong nhiều thứ 4 trong nhóm các bệnh lý ung thư. Những yếu tố nguy cơ hàng đầu gây bệnh đã được xác định gồm: Xơ gan, viêm gan virus B và C. Việc phát triển các biện pháp sàng lọc chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm hay phát hiện sớm bệnh tái phát, tiến triển sau điều trị hiện đang rất được chú trọng.

Ngày nay, sự kết hợp xét nghiệm định lượng nồng độ AFP (alpha-fetoprotein chất chỉ điểm UTBMTBG) huyết thanh và siêu âm (có hoặc không tăng cường chất cản quang) là thường qui để sàng lọc phát hiện sớm UTBMTBG. Tuy nhiên phương pháp này độ nhạy còn thấp, phụ thuộc nhiều vào bác sĩ siêu âm. Dựa vào động học cấp máu của khối u UTBMTBG mà các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT-scaner) 3 pha hay chụp cộng hưởng từ (MRI) có dùng chất tương phản đặc hiệu mô, có thể phát hiện sớm những khối u với độ đặc hiệu cao cũng đã dần được áp dụng để sàng lọc UTBM TBG. Tuy nhiên các phương tiện này độ chính xác cũng giảm dần khi tổn thương nhỏ nhỏ hơn 2cm. Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) cũng có thể phát hiện và chẩn đoán UTBMTBG giai đoạn sớm, nhưng nó là thủ thuật xâm lấn thường chỉ được thực hiện khi điều trị can thiệp mạch qua da.

Kỹ thuật y học hạt nhân ghi hình cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT) hay đặc biệt là ghi hình cắt lớp bằng positron (PET) dường như có nhiều ưu điểm hơn bởi không xâm lấn và quét toàn bộ cơ thể. Mặc dù độ nhạy phát hiện được UTBMTBG khi chụp PET/CT với dược chất phóng xạ phổ biến là ¹⁸F-FDG còn thấp (36-70% tùy từng nghiên cứu). Nhưng nhiều nghiên cứu đã phát kiến ra những dược chất phóng xạ khác nhau ứng dụng cho PET/CT chẩn đoán UTBMTBG có hiệu quả vượt bậc trong thời gian gần đây. Không những vậy y học hạt nhân còn hứa hẹn nhiều triển vọng trong tương lai với PET để chẩn đoán UTBMTBG.

GHI HÌNH PET/CT BẰNG ¹⁸F-FDG

Ghi hình PET/CT có thể phân biệt tổn thương gan ác tính với lành tính (u tuyến, u máu…). Tuy nhiên độ nhạy chẩn đoán UTBMTBG của PET-FDG còn thấp, tỉ lệ này giảm dần khi kích thước tổn thương nhỏ dần. Một số nghiên cứu đưa ra kết quả là 27,2% đối với khối u 2cm, 47,8% với khối u 2-5cm. Điều này do nguyên lý ghi hình PET dựa trên mức độ chuyển hóa glucose khác nhau của tế báo ác tính so với lành tính, mà bình thương thì mức nền chuyển hóa glucose của tế bào gan vốn đã cao.

Nhưng ghi hình PET-FDG có ưu điểm vượt trội là:

- Đánh giá được mức độ biệt hóa của tế bào ung thư, chỉ số SUV càng cao cho thấy tế bào ung thư càng kém biệt hóa. Do vậy, ngoài việc phát hiện tổn thương còn xác định đặc điểm và dự đoán tiên lượng. Song và cộng sự đã báo cáo rằng tỷ lệ SUV đo được trên PET/CT-FDG trước điều trị là một yếu tố dự báo độc lập về đáp ứng với TACE ở bệnh nhân HCC giai đoạn trung gian. Lee và cộng sự đã báo cáo rằng bệnh nhân HCC có SUV thấp hơn (SUV tối đa <5,0) trên PET-FDG cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ và không tiến triển lâu hơn so với những bệnh nhân có SUV cao hơn, sau khi điều trị bằng sorafenib.

- Phát hiện tổn thương di căn ngoài gan tốt hơn các phương tiện chẩn đoán khác (độ nhạy và độ đặc hiêu lên tới 76,6% và 98,0%). Từ đó đưa ra chiến lược điều trị hiệu quả nhất cho người bệnh.

- Có hiệu quả cao khi dùng để đánh giá tổn thương còn sót lại hoặc tái phát. Những nghiên cứu cho kết quả độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác khi dùng PET/CT-FDG đánh giá tổn thương còn lại sau điều trị 1 tháng là 87,5%, 71,4% và 80,0%. Còn sau 3 tháng điều trị TACE độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và 63%. Paudyal và cộng sự báo cáo rằng PET-FDG phát hiện tái phát sau RFA sớm hơn CT ít nhất 4 tháng ở 33% bệnh nhân. Trong nghiên cứu của họ, tỷ lệ phát hiện tái phát tổng thể trên PET-FDG là 92%, cao hơn 75% đối với CT. Kết quả là, PET-FDG có thể thay đổi kế hoạch quản lý ở 18% -28% bệnh nhân HCC.

GHI HÌNH PET/CT BẰNG ¹¹C(HOẶC ¹⁸F)-CHOLINE

Choline là một thành phần của màng tế bào và sự chuyển hóa tế bào nhanh chóng và sự luân chuyển của các thành phần màng tế bào dẫn đến tăng khả năng hấp thu của tế bào ung thư. Lợi dụng đặc điểm này mà ghi hình PET bằng đồng vị phóng xạ ¹¹C hoặc ¹⁸F gắn Choline có thể chẩn đoán UTBMTBG.

So với PET-FDG thì PET-Choline có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn khác nhau tùy thuộc vào mức độ biệt hóa của tế bào ung thư. Một nghiên cứu về sự hấp thu 11C-choline ở 12 bệnh nhân với 16 HCC (12 biệt hóa trung bình và 4 biệt hóa kém) cho thấy tỷ lệ phát hiện là 10/16 (63%) đối với choline và 8/16 (50%) đối với FDG. Các tác giả mô tả thêm sự hấp thu choline ở 9/12 (75%) khối u biệt hóa vừa phải nhưng FDG chỉ hấp thu 5/12 (42%). Điều thú vị là chỉ 1/4 (25%) các HCC kém biệt hóa cho thấy hấp thu choline, trong khi 3/4 (75%) có hấp thu FDG. Trong một nghiên cứu lớn trên 59 bệnh nhân với 194 loại tổn thương gan, các tác giả đã so sánh độ chính xác chẩn đoán của 18F-choline với 18F-FDG. Họ nhận thấy độ nhạy trên mỗi tổn thương là 94% đối với HCC biệt hóa tốt và 76% đối với HCC biệt hóa kém đối với fluorocholine, và 59% đối với HCC biệt hóa tốt và 74% đối với FDG. Một phân tích tổng hợp gần đây của 6 nghiên cứu sử dụng 18F- và 11C-choline trong HCC cho thấy tỷ lệ chẩn đoán tổng thể gộp chung là 84% mà không có nghiên cứu nào trên người so sánh trực tiếp 18F-choline với 11C-choline, nhưng một nghiên cứu sử dụng mô hình Woodchuck của HCC cho thấy các thông số hấp thu có thể so sánh được cho thấy sự tương đương [ ]. Hình 2 cho thấy một HCC được phát hiện tình cờ khi quét 11C-choline.

GHI HÌNH PET/CT BẰNG ¹¹C-ACETATE VÀ GHI HÌNH ĐÁNH DẤU KÉP

Acetate là một chất chuyển hóa được sử dụng để tổng hợp axit béo và sản xuất năng lượng thông qua chu trình Krebs []. PET-Acetate được sử dụng ghi hình khối u trong các bệnh ung thư khác nhau bao gồm cả UTBMTBG. Trong bệnh lý này, sự tương phản tỷ lệ hấp thu giữa tổn thương và gan bình thường cao hơn nhiều trên PET-Acetate so với PET-FDG. Ho và cộng sự đã báo cáo rằng PET-Acetate nhạy hơn FDG-PET để phát hiện UTBMTBG, đặc biệt là tế bào ung thư biệt hóa tốt []. Điều thú vị là sự hấp thu ¹¹C-acetate không cao trong ung thư đường mật và các khối u di căn gan như trong UTBMTBG, vì vật PET-Acetate được đề xuất như một phương pháp hình ảnh bổ sung cho PET-FDG trong UTBMTBG biệt hóa tốt. PET-Acetate cũng được báo cáo là có độ nhạy cao hơn PET-FDG trong việc phát hiện di căn xương từ UTBMTBG (tương ứng là 93% và 62%) [].

Do sự khác biệt giữa FDG và Acetate về thời gian bán thải và đặc điểm chuyển hóa hiệu quả, PET/CT đánh dấu kép sử dụng cả 18F-FDG và ¹¹C-Acetate là chính xác hơn để chẩn đoán UTBMTBG. Một nghiên cứu tiền cứu báo cáo độ nhạy tổng thể của PET/CT đánh dấu kép là 82,7% trong ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát []. Ngoài ra, độ nhạy và độ đặc hiệu của PET/CT đánh dấu kép cao hơn có ý nghĩa (96,8% và 91,7%) so với CT cản quang (41,9% và 33,0%), trong việc lựa chọn các bệnh nhân để ghép gan [].

GHI HÌNH PET/CT BẰNG ⁶⁸Ga-PSMA

Dược chất phóng xạ mới nhất và có lẽ thú vị nhất đang được khám phá trong UTBMTBG là ⁶⁸Ga-PSMA. PSMA là một protein màng phục vụ một chức năng sinh học chưa được hiểu đầy đủ và thực tế được tìm thấy trên nhiều loại tế bào khác ngoài tuyến tiền liệt bao gồm tuyến nước bọt và tuyến lệ, gan, lách, thận và ruột. Đã được sử dụng từ lâu trên lâm sàng để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt []. Một nghiên cứu thí điểm sử dụng ⁶⁸Ga-PSMA ở 7 bệnh nhân với 37 tổn thương UTBMTBG cho thấy 36/37 (97%) tổn thương được được phát hiện, trong khi đó chỉ có 10/37 (27%) là được phát hiện bởi PET-FDG [].

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GHI HÌNH PET ĐỐI VỚI UTBMTBG TRONG TƯƠNG LAI

Ghi hình pha tưới máu và hình ảnh PET pha kép

Để có được kết quả chẩn đoán tốt hơn, các công nghệ mới nổi bổ sung có thể được thực hiện, bao gồm chụp PET pha tưới máu và PET-CT pha kép. Ghi hình pha tưới máu bắt đầu ngay khi tiêm ¹⁸F-FDG, để cung cấp thông tin về cả phân bố không gian và động học thời gian của khối u []. Ba thông số lưu lượng máu liên quan đến việc phân phối FDG được thu thập, bao gồm cường độ đỉnh, thời gian đạt đỉnh (TTP) và chỉ số tưới máu gan (HPI), được tính cho tổn thương u và nền nhu mô gan [] . Các nghiên cứu cho thấy TTP và HPI thể hiện hiệu suất tốt hơn đáng kể so với SUVmax để phân biệt giữa tổn thương u và mô gan nền, và HPI đại diện cho phần trăm cung cấp động mạch trong tổng lưu lượng máu trong gan.

Kết hợp ghi hình PET pha tưới máu và PET/CT thông thường cải thiện khả năng phát hiện UTBMTBG []. Tuy nhiên, ghi hình PET pha tưới máu còn cần các thuật toán chính xác hơn để phân tích hình ảnh. Và cần có các nghiên cứu lâm sàng chính thức với số lượng đối tượng lớn hơn để khám phá cũng như khẳng định giá trị của ghi hình PET pha tưới máu trong chẩn đoán HCC.

Hình ảnh PET pha kép bắt đầu với ghi hình toàn bộ cơ thể 60 phút sau và ghi hình muộn 2 giờ sau khi tiêm ¹⁸F-FDG. Khối u có thể hiện hình rõ ràng hơn bởi ¹⁸F-FDG bị hấp thu có thể cao hơn và giữ lại lâu hơn, do đó hỗ trợ chẩn đoán UTBMTBG [].

Ghi hình PET bằng cơ chế miễn dịch (IMMUNO-PET)

Hiện nay là kỉ nguyên của ứng dụng liệu pháp miễn dịch để chẩn đoán và điều trị các bệnh lý ung thư nói chung và UTBMTBG nói riêng . Glypican-3 (GPC3) là một protein bề mặt tế bào được biểu hiện nhiều trong UTBMTBG, ung thư tế bào hắc tố và ung thư biểu mô của buồng trứng. GPC3 đã được đề xuất như một dấu ấn hóa mô miễn dịch để phân biệt UTBMTBG với các nốt tế bào gan lành tính [].

⁸⁹Zr có thời gian bán hủy tốt hơn (78,4 giờ) so với các loại ung thư phóng xạ khác và hoạt động tốt, đặc biệt khi được kết hợp với các kháng thể đơn dòng (mAbs). Dược chất phóng xạ ⁸⁹Zr-mAbs liên kết với tế bài u bởi cơ chế kháng thể và kháng nguyên. PET-⁸⁹Zr-mAbs đã cho thấy một khả năng tuyệt vời để xác định các khối u ác tính nguyên phát ở gan, thậm chí các tổn thương nhỏ hơn (<1 mm), và đã chứng minh khả năng khắc phục hoạt động nền của gan [].

Ngày càng có nhiều nghiên cứu phát kiến ra nhiều loại kháng thể đơn dòng để tối ưu hóa chẩn đoán UTBMTBG giai đoạn sớm như αGPC3-F (ab ′) 2, DFO-1G12, Df-YY146-ZW800…

Quan trọng hơn là ứng dụng cơ chế miễn dịch này tạo điều kiện cho việc chẩn trị kết hợp (Theranostic). Hình ảnh PET-⁸⁹Zr-mAbs sẽ hướng dẫn cho việc xạ trị miễn dịch. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu liên quan đến immuno-PET được thực hiện trên động vật và cần có các nghiên cứu sâu hơn để chuyển kỹ thuật này sang sử dụng lâm sàng.

Ghi hình PET/MRI

PET/MRI kết hợp sử dụng các ưu điểm của chụp cộng hưởng từ (MRI), bao gồm tăng độ tương phản mô mềm, nhiều chuỗi, không tiếp xúc với bức xạ ion hóa, và sử dụng chất tương phản đặc hiệu cho MRI [], kết hợp với ưu điểm của PET.

Mặc dù PET/MRI có triển vọng về nhiều mặt, nhưng các hệ thống PET/MRI vẫn còn tương đối hiếm và có một số rào cản ngăn cản ứng dụng lâm sàng của nó. Việc phiên dịch PET/MRI đòi hỏi kỹ thuật viên phải có kiến thức về cả y học hạt nhân và MRI, và việc kiểm tra có thể mất nhiều thời gian hơn. Mặt khác, PET/MRI có giới hạn đánh giá nhu mô phổi, và những bệnh nhân được cấy ghép kim loại vào cơ thể không thể tiến hành MRI. Cần có những nghiên cứu sâu hơn về tiện ích PET/MRI trong các ứng dụng lâm sàng [].

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Freddie Bray et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018.

2. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012;379:1245-1255.

3. Kudo M. Diagnostic imaging of hepatocellular carcinoma: Recent progress. Oncology. 2011;81 Suppl 1:73-85.

4. Gupta M, Gabriel H, Miller FH. Role of Imaging in Surveillance and Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterol Clin North Am. 2018;47:585-602.

5. Jae Seon Eo, Jin Chul Paeng, and Dong Soo Lee. Nuclear imaging for functional evaluation and theragnosis in liver malignancy and transplantation. World J Gastroenterol. 2014 May 14; 20(18): 5375–5388.

6. Eric C. Ehman, Scott M. Thompson, Brian T. Welch. PET Imaging of Hepatocellular Carcinoma. Current Radiology Reports volume 7, Article number: 18 (2019).

7. Ren-Cai Lu, Bo She, Wen-Tao Gao, Yun-Hai Ji. Positron-emission tomography for hepatocellular carcinoma: Current status and future prospects. World J Gastroenterol. Aug 28, 2019; 25(32): 4682-4695.