Vai trò của 18F-FDG PET/CT trong đánh giá bệnh quá mức ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

                                                                                                Bs Lê Quang Hiển

                                Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai
(Dịch)

                Hiệu quả của các phương pháp điều trị ung thư đã cải thiện rõ rệt với sự ra đời của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitors - ICI). Bằng cách nhắm mục tiêu vào kháng nguyên 4 liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào và protein chết tế bào được lập trình 1 (Programmed Cell Death Protein 1: PD-1) hoặc phối tử của nó, phối tử tế bào chết được lập trình 1 (Programmed Death-ligand 1: PD-L1), ICI phục hồi hoạt động của tế bào T kháng u và kéo dài thời gian sống sót trong một số bệnh ác tính như ung thư biểu mô phổi không phải tế bào nhỏ (Non–small Cell Lung Carcinoma: NSCLC), ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ, ung thư biểu mô tế bào thận, u lympho Hodgkin...

                Bên cạnh mang lại hiệu quả rõ rệt về thời gian sống còn, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ở một số ít bệnh nhân thì việc điều trị bằng ICI có thể có tác dụng bất lợi, đặc trưng bởi sự gia tăng nhanh chóng mức độ khối u với kết quả lâm sàng tồi tệ hơn, được gọi là bệnh quá mức (Hyperprogressive Disease: HPD). Đến nay chưa có định nghĩa rõ ràng về HPD và cơ chế bệnh sinh của HPD vẫn chưa được biết đến. Kết quả là tỷ lệ mắc HPD dao động từ 4% đến 29% theo các tiêu chí khác nhau được công bố trên các nghiên cứu. Cho đến nay, các yếu tố dự báo nguy cơ yếu đối với HPD đã được xác định, tất cả đều khác nhau trong các nghiên cứu khác nhau. Do đó, việc xác định bệnh nhân HPD là vô cùng quan trọng để quyết định việc dừng điều trị liệu pháp miễn dịch sớm và chuyển sang một phương pháp điều trị chống ung thư khác.

                Phương pháp nghiên cứu

                Nghiên cứu được thực hiện trên 50 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn hoặc tái phát từ tháng 12 năm 2015 đến tháng 5 năm 2019 được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Trước khi điều trị ICI, tất cả bệnh nhân đã được chụp PET/CT với 18F-FDG, chụp MRI sọ não và CT đa dãy lồng ngực. Đồng thời bệnh nhân được xét nghiệm số lượng tế bào bạch cầu, bao gồm số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, số lượng tế bào lympho và số lượng tiểu cầu. Bệnh nhân được điều trị Nivolumab được với liều 3 mg/kg mỗi 2 tuần, và pembrolizumab được dùng với liều 200 mg mỗi 3 tuần.

                Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch 18F-FDG với liều 250–500 MBq và ghi hình PET/CT sau 60 phút. SUVmax được định nghĩa là giá trị của pixel cao nhất và SUVmean được định nghĩa là có liên quan đến gánh nặng khối u. Các thông số thể tích cho mỗi tổn thương, như thể tích khối u chuyển hóa (Metabolic Tumor Volume: MTV) và đường phân toàn bộ tổn thương (Total Lesion Glycolysis: TLG) (TLG = MTV × SUVmean), được tính toán bằng cách sử dụng ngưỡng SUV là 42%.

                Bệnh nhân được chụp PET/CT với 18F-FDG khi bắt đầu điều trị và cứ sau mỗi 8 tuần. Đáp ứng của khối u được xác định theo RECIST, phiên bản 1.1 và RECIST liên quan đến liệu pháp miễn dịch (iRECIST).

      Kết quả nghiên cứu

Các tác giả đã phân tích 50 bệnh nhân (34 nam và 16 nữ; tuổi trung bình là 73 tuổi) bị NSCLC tiến triển được điều trị bằng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Chỉ có 46 bệnh nhân được đánh giá về đáp ứng, vì 4 (8%) bệnh nhân ngừng ICIs sớm vì tình trạng lâm sàng xấu đi nhanh chóng trước khi đánh giá hình ảnh đầu tiên lúc 8 tuần.

                Trong tổng số 50 bệnh nhân trong nghiên cứu thì 31 bệnh nhân (62%) được dùng Nivolumab, 16 (32%) Pembrolizumab, 2 (4%) kết hợp Nivolumab và Ipilimumab, và chỉ 1 (2%) Atezolizumab. Số chu kỳ điều trị miễn dịch trung bình là 6 (khoảng 1–47). Hai bệnh nhân chỉ được tiêm 1 chu kỳ ICI và 4 bệnh nhân được tiêm 2 chu kỳ vì bệnh tiến triển nhanh hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi.

                Theo dõi trung bình là 12,4 tháng (khoảng 9,7–15,2 tháng). Theo iRECIST, chúng tôi đã xác định các danh mục phản hồi sau: đáp ứng hoàn toàn và một phần (10 bệnh nhân, 21,7%), bệnh ổn định (17 bệnh nhân, 37%), và bệnh tiến triển (19 bệnh nhân, 41,3%). Trong nhóm bệnh nhân tiến triển, 14 bệnh nhân (30,4%) đáp ứng các tiêu chí về HPD.

Mối liên hệ giữa HPD và các biến số chuyển hóa-lâm sàng

                Trong số các thông số chuyển hóa bằng 18F-FDG PET/CT, các tác giả quan sát thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng HPD và gánh nặng khối u chuyển hóa tại thời điểm ban đầu, được thể hiện bằng cả MTV và TLG. Trên thực tế, bệnh nhân HPD có giá trị cả MTV và TLG cao hơn bệnh nhân không mắc HPD (lần lượt là 756,1 so với 475,6 [P = 0,011] và 287,3 so với 62,1 [P = 0,042]) (Bảng 1). Hơn nữa, HPD có liên quan đáng kể với hơn 2 (trung bình) vị trí di căn tại thời điểm ban đầu: 12 trong số 14 bệnh nhân (85,7%) trong nhóm HPD so với 8 trong số 32 bệnh nhân (25%) ở nhóm không HPD (P <0,001 ). 

Bảng 1: Đặc điểm của bệnh nhân và mối liên hệ giữa HPD và các biến số liên tục

                Các tác giả cũng đã nhận thấy sự khác biệt đáng kể giữa HPD và không HPD theo các chỉ số viêm ở thời điểm ban đầu trước điều trị ICI. Đặc biệt, tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho (Derived Neutrophil-to-lymphocyte Ratio: dNLR) có liên quan đáng kể với tình trạng HPD (3,5 ở bệnh nhân HPD so với 2,2 ở bệnh nhân không HPD, P = 0,038). Tương tự, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng số lượng tiểu cầu cao hơn ở bệnh nhân HPD (305 so với 211, P = 0,025). Trong số các chỉ số lâm sàng khác, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát theo tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, cũng như tình trạng HPD không phụ thuộc vào mô học. Ngoài ra, các tác giả đã phân tích ảnh hưởng của các phương pháp điều trị trước đó và không quan sát thấy bất kỳ mối liên quan nào giữa tình trạng HPD và số lần điều trị trước đó. Các tác giả chỉ có thể đánh giá biểu hiện khối u PD-L1 cho 27 bệnh nhân (54%) do chất lượng hoặc số lượng không đủ từ vật liệu sinh thiết, nhưng không quan sát thấy bất kỳ sự khác biệt nào giữa bệnh nhân HPD và các bệnh nhân khác, và không tìm thấy mối liên quan giữa nivolumab hoặc pembrolizumab và tình trạng HPD (Bảng 2). 

Bảng 2. Đặc điểm của bệnh nhân và mối liên hệ giữa HPD và các biến phân loại

                 Nghiên cứu cho thấy HPD có liên quan đáng kể với gánh nặng khối u chuyển hóa cao, biểu hiện bằng MTV và TLG. Đây là nghiên cứu đầu tiên xác định một thông số dựa trên PET chuyển hóa như một yếu tố dự báo HPD trong quá trình điều trị ICI. Trong phân tích sơ bộ trên 27 bệnh nhân NSCLC, các tác giả nhận thấy rằng hầu hết tất cả các bệnh nhân có kết quả xấu hơn đều có SUVmax không quá 17,1 hoặc SUVmean không quá 8,3. Hơn nữa, trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, HPD có liên quan đáng kể với một số lượng lớn các vị trí di căn trước khi bắt đầu điều trị ICI, phản ánh tác động của gánh nặng toàn bộ khối u lên sinh lý bệnh của HPD.

                Trong số các biến số lâm sàng, dNLR và số lượng tiểu cầu được tìm thấy có liên quan đến tình trạng HPD. Những phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trước đây, trong đó dNLR lớn hơn 3 được phát hiện có ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả sống sót ở bệnh nhân NSCLC được điều trị bằng ICIs. Ngoài ra, tăng tiểu cầu (được định nghĩa là số lượng tiểu cầu> 450.000 / mm3) thường gặp ở các khối u rắn và thúc đẩy sự phát triển của khối u, tân sinh và di căn.

Kết luận

                Kết quả nghiên cứu cho thấy HPD có thể gặp ở những bệnh nhân điều trị ICI có mức độ khối u chuyển hóa cao, biểu hiện bằng MTV, TLG hoặc hơn 2 vị trí di căn, cũng như ở những người có chỉ số tiền viêm cao (ví dụ: tiểu cầu tăng cao và dNLR). Mặc dù có nhiều dấu ấn sinh học tiềm năng đã được thử nghiệm, nhưng không có dấu hiệu nào đạt đủ độ mạnh vì các loại khối u khác nhau, mẫu nhỏ và thiếu định nghĩa tiêu chuẩn cho HPD. Do đó, các nghiên cứu bổ sung được đảm bảo để hiểu rõ hơn về cơ sở phân tử của HPD nhằm xác định những bệnh nhân ban đầu có nguy cơ cao mắc bệnh quá mức.

Nguồn: https://jnm.snmjournals.org/content/61/6/821
Ungthubachmai.com.vn