Chẩn đoán các bệnh tự miễn dịch trong Y học hạt nhân (phần 2)

Chúng ta sẽ nghiên cứu một số ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân trong một số bệnh tự mễn dịch với mục đích chẩn đoán và theo dõi điều trị.

Các bệnh viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp đạng thấp là một bệnh tự miễn mãn tính đối với các viêm biến chứng khớp rất nặng. Sự xâm lấn bạch cầu đơn nhân mã tính của màng hoạt dịch sau đó bị ăn mòn xương và sụn dẫn đến cứng khớp. Sự thay đổi huyết động điển hình của viêm ác tính là sự dai dẳng của sự xâm lấn mãn tính đồng thời tồn tại.

Các dấu hiệu điển hình và không điển hình của viêm thường được áp dụng chẩn đoán trong lâm sàng và theo dõi điều trị.

Điều trị toàn thân bằng thuốc kháng viêm (steroid và không steroid) thường được sử dụng để giảm các triệu chứng và làm chậm sự phát triển của bệnh. Điều trị thường phải kéo dài và có kèm theo một số phản ứng phụ. Có thể áp dụng điều trị tại chỗ cũng có nhiều ưu điểm là tập trung tại chỗ cao hơn, ít gây phản ứng phụ hơn. Viêm hớp dạng thấp cũng đã được nghiên cứu kỹ bằng các kỹ thuật y học hạt nhân và tất cả các thuốc phóng xạ này đều tập trung ở khớp.

Nghiên cứu so sánh với HIg-Tc99m, nanocllorid-Tc99m và HMPAO-Tc99m đánh dấu vào bạch cầu cho thấy độ chính xác chẩn đoán tương tự như nhau (xem hình 5.17). Việc sử dụng Mab đánh dấu Tc99m (OKT3) đã được sử dụng trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Kết quả cho thấy tự tập trung của thuốc tỷ lệ thuận với mức độ viêm và cũng phát hiện được khớp viêm mà chưa có dấu hiệu lâm sàng. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc phóng xạ này cũng có những tác dụng phụ do hiện tượng giải phóng ra cytokine và liên kết với Mab qua phân tử CD₃.

Bệnh Crohn

Bệnh Crohn là một bệnh đặc trưng cho hiện tượng xâm lấn tế bào đơn nhân mãn tính của thành ruột và phì đại các tổ chức bạch huyết (lymphoid) khu vực. Sự ăn mòn miễn dịch của thành ruột có thể dẫn đến biến chứng nặng ở ruột như bị hẹp và loét có khi phải mổ bắt buộc. Trong hơn 70% bệnh nhân bị tái phát sau một năm can thiệp ngoại khoa. Trong trường hợp tái phát sớm thì các triệu chứng là bất thường và không đặc hiệu và chụp X-quang cho hình ảnh âm tính. Vì tác dụng điều trị là rất có hiệu quả nên chẩn đoán sớm tái phát là rất cần để kịp thời điều trị phòng chống biến chứng và tránh phải mổ lại. Các kết quả tốt đẹp thu được trong bệnh nhân Crohn bằng bạch cầu tự thân đánh dấu phóng xạ để đánh giá trước mổ và chẩn đoán tái phát. Nếu bạch cầu đánh dấu indium (In-111) được sử dụng thì mức độ nặng nhẹ của quá trình viêm cũng có thể được định lượng bằng cách đo phần trăm hoạt tính phóng xạ tiết ra theo đường phân như là một hậu quả của sự di chuyển bạch cầu đánh dấu vào thành ruột. Trong các đối tượng bình thường, tỷ lệ này nhỏ hơn 2% trong 4 ngày sau ghi hình. Nếu ruột bị ảnh hưởng thì thường phát hiện sau 3 giờ tiêm.

Kháng thể đơn dòng BW250/183 đã cho kết quả rất tốt trong nghiên cứu viêm ruột mãn. Sự tích lũy đã tăng lên sau 24 giờ tiêm nhưng nó không bài tiết vào thành ruột và không định lượng được. Trong nghiên cứu hiện nay, IL-2 đánh dấu I-123 đã sử dụng thành công trong bệnh nhân Crohn với sự xâm lấn ruột của bạch cầu. Keo nano không thể dùng một cách tin cậy để nghiên cứu viêm dạ dày ruột vì sự tập trung thấp và chậm và cũng do sự bài tiết sinh lý ở ruột đối với chất đánh dấu này.

Dưới đây là hình ảnh của SPECT/CT ghi hình với Tc-99m HMPAO-Labeled Leukocyte phát hiện các đường dò quanh hậu môn của bệnh Crohn

Các bệnh tuyến giáp tự miễn

Các bệnh tuyến giáp tự miễn, bao gồm: bệnh Graves, bệnh phù niêm (myxoedema) tiên phát và các bệnh viêm Hashimoto có liên quan đến nguyên nhân sinh bệnh học nhất định và bệnh cảnh lâm sàng điển hình. Bằng chứng của miễn dịch dịch thể là sự có mặt của kháng thể kháng lại peroxidase của tuyến giáp và thường gặp là kháng lại thyroglobulin. Nồng độ kháng thể cao nhất trong bệnh Hashimoto và thấp nhất trong suy giáp tiên phát. Đặc hiệu hơn là bệnh Graves, tự kháng thể trong máu tuần hoàn liên kết với receptor của TSH (TSHr) trên bề mặt của tế bào tuyến giáp và kích thước tế bào phát triển và sản xuất hormon. Tuy nhiên các yếu tố này cũng thỉnh thoảng tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân Hashimoto.

Bệnh Crohn, myxoedema tiên phát và viêm Hashimoto là những bệnh do miễn dịch trung gian tế bào kháng lại kháng nguyên tuyến giáp và được đặc trưng bởi các mức độ xâm lấn bạch cầu và các tương bào khác nhau. Các tế bào xâm lấn tụ tập lại thành đám tạo thành các nang bạch huyết có các trung tâm mầm.

Lồi mắt là một biểu hiện thường có của bệnh Graves, nó có thể dẫn đến biến chứng phức tạp. Nó phát sinh do hiện tượng phì đại cơ và thâm nhiễm bạch cầu ở phía sau nhãn cầu và tổ chức này có thể bị xơ hóa. Lồi mắt thường được điều trị bằng corticosteroid và hoặc cyclosporin, hoặc điều trị bằng chiếu tia X tại chỗ. Một điều quan trọng là chẩn đoán xác định mức độ bệnh và phân biệt mức độ xâm lấn bạch cầu hay đã xơ hóa (fibrosis), bởi vì hướng điều trị là khác nhau như đã trình bày.

Hiện nay việc chẩn đoán bệnh tự miễn tuyến giáp được dựa trên việc phát hiện tự kháng thể (kháng TSHr, kháng TPO và kháng TG), và các dấu hiệu lâm sàng. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa tự kháng thể và hoạt động của bệnh nhân vẫn còn chưa rõ ràng, và nói chung có thể tin rằng hoạt động của quá trình tự miễn dịch được xác định bằng mức độ thâm nhiễm bạch cầu trong tuyến giáp. Việc đo in vivo độ thâm nhiễm tế bào, đặc biệt là đối với bệnh nhân không có khả năng phát hiện được tự kháng thể trong huyết thanh thì nó lại là lý tưởng để đánh giá hoạt động của bệnh và rất cần thiết cho hướng điều trị và kiểm soát tác dụng của phương pháp điều trị.

Sự tích lũy bạch cầu hạt đánh dấu In-111 đã được chỉ ra trong tuyến giáp của bệnh nhân viem tuyến giáp Hashimoto và phù niên tiên phát, nhưng nó lại không tập trung trong tuyến giáp ở bệnh nhân Graves.

Việc sử dụng Octreotide-In111 cũng đã được nghiên cứu trong bệnh Graves và một sự liên quan dương tính giữa hoạt động của bệnh và sự tích lũy của thuốc phóng xạ này trong tuyến giáp và khoang sau nhãn cầu của bệnh nhân lồi mắt cũng đã được báo cáo. Tuy nhiên, các sự phát hiện này vẫn chưa được khẳng định bởi các tác giả khác. Cần phải nghiên cứu thêm với giá trị tin cậy để kết luận về hợp chất này trong chẩn đoán Graves.

Trong một số nghiên cứu mới đây trên bệnh nhân viêm Hashimoto đã làm nổi bật bằng phương pháp ghi hình gamma camera với IL-2 đánh dấu Tc-99m. Nồng độ kháng thể tự miễn và độ tập trung IL-2 trong tuyến giáp không có liên quan với nhau. Sự phát hiện này đã gợi ý rằng miễn dịch dịch thể và miễn dịch trung gian tế bào là không có liên quan trực tiếp, và cả hai sẽ được đánh giá để xác định hoạt động của bệnh.

Bệnh Coeliac

Bệnh Coeliac được đặc trưng bởi sự xâm lấn các tế bào đơn nhân của niêm mạc ruột, khu trú chính ở tá tràng và hỗng tràng. Chẩn đoán bệnh dựa trên việc xác định kháng thể kháng endomysium và quan trọng hơn nhiều là xác định mô học của sự xâm lấn bạch cầu và hiện tượng teo niêm mạc. Sinh thiết có thể được thực hiện chỉ ở đoạn cong đầu tiên của hỗng tràng, nếu xa hơn nữa thì chỉ thêm phức tạp và tạo ra âm tính giả.

Cơ hội phát hiện sự có mặt của sự xâm lấn bạch cầu bằng ghi hình ngoài có thể thay thế phương pháp sinh thiết, và có lợi là không gây xâm lấn thêm và mô tả được đầy đủ phạm vi của bệnh. Trong xu hướng này, người ta đã thử ghi hình bằng IL-2 đánh dấu phóng xạ và đã được khuyến khích làm. Kỹ thuật này có thể giúp cho việc đánh giá đúng hơn về mức độ tổn thương và phạm vi xâm lấn của bệnh và giúp cho quá trình theo dõi tác dụng của chế độ ăn kiêng. Một ứng dụng quan trọng của kỹ thuật này là dùng để sàng lọc bệnh Coeliac ở các đối tượng có nguy cơ cao và các anh chị em ruột của bệnh nhân, và có thể trái ngược với phương pháp sinh thiết hỗng tràng và định lượng kháng thể.

a : Mô bệnh học của ru ột non bình thư ờng cho thấy villi (V) và crypts (C).               

 b : Trong bệnh coeliac các chất nhày ( mucosa)l àm teo các lông mao , các khe( crypts) tăng sinh và làm tăng thâm nhiễm của các tế bào  lymphoid

Đái đường typ I (Typ I :diabetes mellitus)

Đái tháo đường typ I (Insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM) là bệnh học được đặc trưng bởi sự phá hủy tự miễn dịch của tế bào beta tiết insulin qua các tế bào đơn nhân làm trung gian. Sự thâm nhiễm bạch cầu mãn tính vào các tế bào beta đã được quan sát thấy ở hai lô chuột thực nghiệm bị IDDM (lô chuột sinh học – bio-breeding) và lô đái đường không béo (NOD: non – obesediabetic). Ở người, sự thâm nhiễm bạch cầu vào tụy nội mô được quan sát trong bệnh nhân sau khi đã được chẩn đoán đái tháo đường, và giai đoạn tiền lâm sàng của sự thâm nhiễm là rất dài.

Các dấu hiệu gián tiếp của quá trình tự miễn dịch là sự xuất hiện kháng thể kháng tế bào tiểu đảo (ICA: Islet cell antibidies), kháng thể kháng insulin (IAA: Insulin autoantibodies) và các chất chỉ điểm khác trong máu tuần hoàn. Mối tương quan của chúng với quá trình tự miễn dịch vẫ chưa rõ, và một số lớn các đối tượng có tồn tại kháng thể tự miễn nhưng vẫn không phát bệnh đái tháo đường.

Kháng thể phát hiện sự thâm nhiễm bạch cầu trước khi biểu hiện lâm sàng có thể được sử dụng để tìm bệnh nhân điều trị dự phòng và để kiểm duyệt hiệu quả của chế độ ăn điều trị.

Đã có nhiều cố gắng phát hiện sự thâm nhiễm bạch cầu ở tụy trong quá khứ bằng cách sử dụng bạch cầu đánh dấu phóng xạ.

Kaldang và cộng sự đã thử ghi hình tụy thâm nhiễm trong một số bệnh nhân mới chẩn đoán nhưng không có sức thuyết phục. Grallina và cộng sự đã chỉ ra rằng bạch cầu đánh dấu In-111 đã không ghi được hình thâm nhiễm tụy trong chuột thực nghiệm BB. Điều này có thể được giải thích bởi cơ chế sinh lý bệnh của quá trình miễn dịch mà nó dẫn đến phá hủy tế bào beta. Nó biều hiện rất từ từ trong một số năm trước khi phát hiện lâm sàng. Hơn nữa sự xâm lấn tế bào đã giúp cho việc phát triển, lan rộng dòng tiền ung thư, mà không cần phải di thực qua máu ngoại vi. Một nghiên cứu mới đây ở lĩnh vực tụy đã cho thấy trên bệnh nhân đái đường chỉ có một thể điển hình của miễn dịch trung gian tế bào: quanh khu vực xâm nhiễm tế bào, có trên 80% tế bào lymphotytes và dương tính chính là thành phần CD8, mặt khác lại không thấy sự tích tụ IgG hoặc C₃ trong tiểu đảo langerhans và trong một số tế bào mội mạc chỉ có thấy rất ít các thành phần ICAM-1. Sự ít thay đổi huyết động nội mạc là điều kiện thuận lợi cho việc hạn chế phát triển tiền ung thư, và giải thích cho sự phá hủy của lymphocytes và tụ tập vào tụy giúp cho quá trình ghi hình dễ dàng. Một nghiên cứu bước đầu với IL-2 đánh dấu phóng xạ trong các đối tượng có nguy cơ cao đã chỉ ra rằng kỹ thuật này có khả năng chẩn đoán sớm sự xâm lấn vào tụy và theo dõi có hiệu quả trong điều trị dự phòng.

Cuối cùng, đã thấy có sự tích lũy đáng kể của HIg đánh dấu phóng xạ trong tụy khoảng 50% của bệnh nhân đái đường typ I chưa điều trị. Hiện tượng này có thể do sự có mặt của hỗn hợp miễn dịch hoặc thứ phát do tăng tính thấm hệ vi mạch. Điều này giúp cho việc nhận ra bệnh nhân và kịp thời điều trị ngay sau khi chẩn đoán bằng phương pháp điều trị miễn dịch. Kết quả có thể làm giảm dấu hiệu bệnh cảnh lâm sàng.

Xem phần một

PGS.TS Mai Trọng Khoa, PGS.TS Trần Xuân Trường

TT YHHN&UB – Bệnh viện Bạch Mai