Xạ trị kích hoạt Boron bằng Neutron (Boron Neutron Capture Therapy: BNCT) và vai trò của PET/CT ứng dụng trong điều trị u nguyên bào thần kinh

Ngày đăng: 19/02/2024 Lượt xem 636

Xạ trị kích hoạt Boron bằng Neutron (Boron Neutron Capture Therapy: BNCT) và vai trò của PET/CT ứng dụng trong điều trị u nguyên bào thần kinh

 GS.TS. Mai Trọng Khoa, ThS. Phạm Anh Tuấn, KTV. Quyết Hải Đăng, ThS. BSCT. Đào Mạnh Phương

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

(Tổng hợp và lược dịch)

 Tóm tắt

 Xạ trị là một trong các phương pháp điều trị ung thư chính hiện nay. Xạ trị kích hoạt Boron bằng Neutron, hay Xạ trị boron kích hoạt bằng neutron hay Xạ trị bắt neutron bởi Boron (Boron Neutron Capture Therapy: BNCT) là một phương pháp xạ trị mới kết hợp các ưu điểm của điều trị trúng đích và xạ trị hạt nặng. Trong phương pháp này boron được tập trung ở tế bào ung thư với nồng độ cao hơn tế bào lành. Khi được hoạt hóa bằng chùm neutron nhiệt, boron sẽ bị kích hoạt theo phản ứng phân rã hạt nhân tạo ra hạt anpha và 7Li có tác dụng tiêu diệt chọn lọc tế bào khối u. Một trong các bước tiến quan trọng trong lịch sử phát triển của BNCT là sự sản xuất các hợp chất chứa boron đặc biệt là 18F-FBPA cho phép ứng dụng phức hợp chẩn đoán và điều trị (theranostics) vừa để chọn lọc bệnh nhân phù hợp với liệu pháp này nhờ chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) vừa đánh giá được hiệu quả điều trị. Hiện nay trên thế giới đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng BNCT mang lại hiệu quả điều trị cao, đặc biệt trong điều trị ung thư nói chung và u nguyên bào thần kinh nói riêng. Trong tương lai, với những bước phát triển tiếp theo BNCT hứa hẹn sẽ trở thành một phương pháp điều trị tiêu chuẩn mới.

Từ khóa: Boron Neutron Capture Therapy, BNCT, BPA, BSH, accelerators

1. Giới thiệu

Xạ trị từ lâu đã trở thành một trong các phương pháp điều trị chính trong ung thư nói chung và u não nói riêng. Nguyên lý của các phương pháp xạ trị nói chung là đưa một liều tia xạ đến khối u và liều xạ này phải đảm bảo có thể tiêu diệt tế bào khối u nhưng gây ảnh hưởng ít nhất tới các mô lành xung quanh. Trên lâm sàng hiện nay có các phương pháp xạ trị chủ yếu bao gồm xạ trị chiếu ngoài, xạ trị áp sát và xạ trị chiếu trong dùng đồng vị phóng xạ. Mỗi phương pháp đều có ưu nhược điểm riêng [1]. Trong u nguyên bào thần kinh, đặc biệt là trong các trường hợp bệnh tái phát việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn, đòi hỏi có những phương pháp điều trị mới giúp cải thiện tiên lượng bệnh nhân [2,3]. Trong bối cảnh đó, từ những năm 1950, những thử nghiệm đầu tiên về BNCT đã được tiến hành trên thế giới [4]. Sau hơn 80 năm phát triển với những tiến bộ vượt bậc trong y học và vật lý xạ trị, BNCT đã trở thành một trong các phương pháp điều trị hiện đại với các kết quả thử nghiệm đầy hứa hẹn. Đặc biệt hiện nay với sự ra đời và ứng dụng của 18F -FBPA trong chụp PET đã giúp chọn lọc bệnh nhân phù hợp cho liệu pháp này. Đã có nhiều thử nghiệm ứng dụng BNCT trong đó có các thử nghiệm trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh. Bài viết này sẽ tập trung trình bày lịch sử phát triển, nguyên lý kĩ thuật, vai trò của chụp PET, PET/CT các ưu nhược điểm của BNCT và một số kết quả điều trị u nguyên bào thần kinh bằng BNCT trên thế giới hiện nay và xu hướng tương lai của BNCT.

2. Lịch sử phát triển của kỹ thuật BNCT

- Những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên sử dụng BNCT được tiến hành vào những năm 50 của thế kỉ trước tại Hoa Kỳ bởi tiến sĩ William H. Sweet, một chuyên gia phẫu thuật thần kinh bệnh viện đa khoa Massachusetts và các chuyên gia Viện nghiên cứu Massachusetts cùng với Trường đại học Y khoa Havard. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng BNCT để điều trị cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma: GBM) thể thâm nhiễm sau khi bệnh nhân đã được điều trị phẫu thuật lấy u tối đa. Tuy nhiên do những hạn chế về khoa học kỹ thuật và hiểu biết về liệu pháp BNCT cũng như hạn chế của những hợp chất mang boron (B-10) thế hệ đầu mà thử nghiệm chưa đạt kết quả mong muốn khi không có bệnh nhân nào sống quá 1 năm sau khi điều trị. Thử nghiệm sau đó đã phải kết thúc sớm. Cùng với các kết quả không khả quan của những nghiên cứu tiếp theo của Sweet sau đó vào năm 1960 cũng như các lo ngại về hạt nhân tại Hoa Kỳ thời điểm đó mà các nghiên cứu về BNCT đã tạm dừng vào năm 1961 [4].

- Giáo sư Hiroshi Hatanaka, một chuyên gia phẫu thuật thần kinh tại đại học quốc gia Tokyo đã được tham gia thử nghiệm về BNCT của tiến sĩ Sweet trước đó vẫn tin tưởng vào những ưu điểm của phương pháp điều trị này trong điều trị u não. Do đó ông đã tập hợp một nhóm chuyên gia đa ngành trong các lĩnh vực bao gồm y học, kỹ sư hạt nhân, dược học. Nhóm nghiên cứu đã tìm hiểu, khắc phục các thiếu sót trong thử nghiệm trước đó và tiến hành thử nghiệm lâm sàng tại Nhật Bản vào năm 1968, sử dụng natri borocaptate (BSH) làm thuốc chứa boron. Tác giả công bố kết quả nghiên cứu trên 85 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đạt trung vị thời gian sống thêm lên tới 21.3 tháng [5]. Để so sánh, ngay cả điều trị chuẩn hiện nay của u nguyên bào thần kinh với phương pháp phẫu thuật, sau đó điều trị bổ trợ theo phác đồ Stupp bằng xạ trị và temolozomide cũng chỉ đem lại trung vị thời gian sống thêm 14.6 tháng [6]. Ngay sau đó 4-borono-d,l-phenylalanine (BPA)-hợp chất chứa boron thế hệ thứ hai tiếp theo được bác sĩ người nhật Yutaka Mishima giới thiệu trong điều trị ung thư hắc tố. Kết quả cho thấy các tế bào khối u hấp thu tốt BPA [7]. Từ đó BPA đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về BNCT.

3. Nguyên lý kỹ thuật của BNCT

Liệu pháp xạ trị kích hoạt Boron bằng Neutron hay xạ trị boron kích hoạt bằng neutron (BNCT) là phương pháp xạ trị dựa trên phản ứng bắt giữ và phân hạch hạt nhân, kết hợp các ưu điểm của điều trị trúng đích và xạ trị hạt nặng. Nguyên lý cơ bản là đưa một loại thuốc chứa boron (10B) vào cơ thể bệnh nhân, hợp chất chứa boron sẽ được tích lũy và tập trung trong tế bào khối u.

Thực tế, khi truyền boron vào cơ thể bệnh nhân, thuốc sẽ đi vào cả tế bào u và tế bào lành nhưng được ưu tiên giữ lại tại các tế bào u. Do đó theo thời gian, nồng độ boron trong tế bào u sẽ cao hơn trong các tế bào lành. Những neutron không tích điện và hầu như không gây tổn thương đến các tế bào. Nhưng khi chùm neutron nhiệt với số lượng và mức năng lượng thích hợp được chiếu vào vùng u, neutron bị 10B bắt giữ, 10B bị kích hoạt thành 11B. 11B không ổn định và sẽ phân rã nhanh chóng, phát ra các hạt α (4He) và các nguyên tử 7Li theo phương trình dưới đây [8,9]:

Picture 1 

Hình 1. (A) Các phản ứng phân rã hạt nhân của nguyên tử boron. (B) Cơ chế của liệu pháp boron kích hoạt bằng neutron. (Nguồn Wang S, Zhang Z, Miao L, Li Y. doi: 10.3389/fonc.2022.788770 [7])

Hạt alpha được tạo ra sau phản ứng này có độ truyền năng lượng tuyến tính và tác động sinh học phóng xạ cao, gây ra ra sự ion hóa xung quanh khu vực vùng phản ứng. Điều đó thể gây ra sự phá vỡ chuỗi kép DNA, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào, sau đó là chết tế bào phân bào và giúp loại bỏ hiệu quả các tế bào khối u. Hơn nữa, quãng chạy ngắn mà các hạt alpha di chuyển trong mô (5-9 μm) tự giới hạn hiệu quả tiêu diệt của liệu pháp trong phạm vi tế bào u [8-10].

 Picture2

Hình 2: Cơ chế tác động của liệu pháp xạ trị kích hoạt boron bằng neutron: Các tế bào u có nồng độ boron cao bị tiêu diệt khi chiếu chùm neutron nhiệt trong khi các tế bào lành không bị tổn thương. (Nguồn Suzuki M. doi: 10.1007/s10147-019-01480-4 [10])

Như vậy hiệu quả lâm sàng của BNCT phụ thuộc nhiều vào nồng độ cao B-10 trong tế bào u so với trong tế bào lành. Vì vậy các nhà khoa học trên thế giới đã và đang phát triển các hợp chất chứa boron để đạt hiệu quả trên.

Dựa trên các kết quả thực nghiệm có 5 yêu cầu quan trọng với một hợp chất chứa boron trong BNCT, bao gồm:

+         Bản thân hợp chất chứa boron có độc tính thấp.

+         Tỷ lệ nồng độ boron trong tế bào u so với tế bào lành (Tỷ lệ Tumor/ Normal hay T/N) ≥3.

+         Đảm bảo nồng độ nguyên tử boron trong mỗi tế bào u > 1.66 × 10−3 pmol

+         Được loại bỏ nhanh chóng từ tế bào lành vào máu nhưng giữ lại lâu trong tế bào u

+         Phân bố vào cả pha ưa mỡ và pha ưa nước (có tính chất lưỡng tính), đặc biệt là trong điều trị u não [9], [11].

Các nguyên tắc này đã định hướng trong thiết kế, lựa chọn và phát triển các thuốc chứa boron sử dụng trong BNCT cả trên thực nghiệm và trên lâm sàng. Tùy theo loại chất vận chuyển, các chất chứa boron có thể được phân thành 3 loại: chất phân tử nhỏ, hợp chất chứa boron và các phân tử nano chứa boron. Xu hướng hiện nay là phát triển các chất vận chuyển boron hướng các phân tử đích như nucleotid, peptide, porphyrin hay kháng thể của tế bào u. Một hướng đi khác là kết hợp chất vận chuyển phân tử nhỏ và vật liệu nano giúp tăng tính thấm, khả năng vận chuyển vào tế bào u và khả năng lưu lại trong tế bào u [12, 13].

Trên thực tế lâm sàng hiện nay chỉ có một số hợp chất chứa boron được sử dụng trong nghiên cứu và điều trị bệnh nhân, phổ biến nhất là hai hợp chất chứa boron thế hệ hai gồm Boron natri borocaptate (BSH) và Boronophenylalanine (BPA):

+         BSH là phức hợp chứa boron đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng, được tổng hợp năm 1968 bởi Hatanaka và cộng sự để điều trị u thần kinh đệm. BSH không được vận chuyển vào các tế bào não lành, chỉ bị vận chuyển thụ động vào các tế bào não tại vùng có sự tổn thương hàng rào máu não. Một ưu điểm nữa là nó là có nồng độ cao nguyên tử Boron khi mỗi phân tử BSH chứa tới 12 nguyên tử 10B [5].

+         BPA được sử dụng lần đầu vào năm 1987 bởi Mishima và cộng sự để điều trị ung thư hắc tố. Đây là một chất có cấu trúc tương tự phenylalanin, được vận chuyển vào tế bào u thông qua kênh vận chuyển acid amin dạng L (L-type amino acid transporter 1: LAT-1) có trên bề mặt tế bào. Protein vận chuyển này tăng cường biểu lộ ở các tế bào ác tính. Do đó BPA dễ dàng được tích lũy trong tế bào ung thư và đã đẩy nhanh đáng kể quá trình nghiên cứu về các hợp chất vận chuyển boron trúng đích. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ T/N của BPA cao nhất đạt được sau 2 giờ truyền tĩnh mạch liên tục [7], [14]. F-BPA: là sản phẩm thu được khi gắn Fructose vào BPA đã giúp nhờ đó cải thiện độ hòa tan cũng như tính tương thích sinh học của BPA. Từ năm 1994 F-BPA đã được sử dụng lần đầu tiên trong BNCT để điều trị u thần kinh đệm nội sọ. Kể từ đó F-BPA đã được sử dụng rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều quốc gia như Nhật Bản, Đài Loan, Trung Quốc, Thụy Điển, Phần Lan, … trong điều trị nhiều loại ung thư [11], 14].

+ Chất mang 18F-FBPA (18F -labeled 2-borono-4-fluoro-L-phenylalanine) và vai trò của chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography: PET).

Đây là bước tiến tiếp theo với việc đánh dấu đồng vị phóng xạ F-18 (18F) với FBPA giúp đưa BNCT lên thành một trong các liệu pháp ứng dụng phức hợp chẩn đoán và điều trị kết hợp (theranostics). Khi đó 18F -FBPA đóng vai trò vừa là chất mang 10B cho mục đích điều trị trong BNCT vừa có vai trò trong chụp PET giúp phát hiện vị trí phân bố của 10B trên hình ảnh đại thể.

18F-FBPA có cấu trúc dạng phenylanalin borat và được tăng chuyển hóa và tích lũy đặc hiệu bởi tế bào u nhưng lại được hấp thu rất ít ở tế bào lành do đó giúp tăng độ đặc hiệu trong ghi hình khối u [15-17]. Trên hình ảnh PET cũng có thể xác định tỷ số sử dụng tỷ số SUV khối u/ SUV mô lành (tỷ số T/N) để xác định tính khả thi của BNCT. BNCT có hiệu quả hơn với các trường hợp T/N>2,5 [18].

Picture3 

Hình 3: PET sử dụng 18F -FBPA làm chất đánh dấu để xác định vị trí và mức độ hoạt động của khối u não trước khi điều trị BNCT, sử dụng tỷ số SUV khối u/ SUV mô lành (tỷ số T/N) để xác định tính khả thi của BNCT. BNCT có hiệu quả hơn với các trường hợp T/N>2,5. (Nguồn Chen, Yi-Wei, Fong-In và cộng sự DOI: 10.4103/2311-3006.362638 [18])

Một yếu tố then chốt khác quyết định đến thành công của kỹ thuật BNCT là bản chất của chùm neutron được sản xuất từ lò phản ứng hạt nhân. Khả năng xuyên sâu của tia neutron kém hơn nhiều so với photon do đó không đủ cung cấp dòng neutron cần thiết tới các mô ở sâu trong cơ thể. Trong các thử nghiệm BNCT đầu tiên, cường độ dòng neutron đạt cực đại ở độ sâu 2-3 cm dưới bề mặt da. Ở độ sâu 10cm, dòng neutron giảm xuống chỉ còn khoảng 1/10 cường độ đỉnh. Điều này dẫn đến khó khăn trong điều trị các khối u ở sâu [19]. Từ những năm 1994, các nhà nghiên cứu bắt đầu sử dụng chùm neutron nhiệt với năng lượng cao hơn để cải thiện khả năng xuyên sâu của chùm neutron. 13/9/1994, cơ quan quản lý Thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ đã phê duyệt thử nghiệm lâm sàng tăng liều với BNCT sử dụng chùm neutron nhiệt. Từ 1994- 2003 nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng neutron nhiệt cũng đã được tiến hành tại các quốc gia khác như Nhật Bản, Hà Lan, Phần Lan. Chùm neutron nhiệt đã cho phép điều trị các khối u ở độ sâu 6-8 cm từ bề mặt da. Điều này cũng mở ra khả năng điều trị bằng BNCT ở những bệnh nhân không thể phẫu thuật [20].

Picture4 

Hình 4: Hình ảnh lò phản ứng hạt nhân dùng để sản xuất chùm netron cho liệu pháp BNCT tại Đại học quốc gia Thanh Hoa, Đài Loan (nguồn: Shiang-Huei Jiang, và cộng sự, https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2020.109143)

4. Ứng dụng của BNCT trong điều trị u thần kinh đệm trên thế giới hiện nay

U nguyên bào thần kinh là một trong những loại u não thường gặp nhất nhưng cũng ác tính nhất. Điều trị u nguyên bào thần kinh hiện nay vẫn còn nhiều thách thức vì u có xu hướng tái phát cao ngay cả sau khi đã được điều trị chuẩn. Sau khi phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u, xạ trị và hóa trị bổ trợ cũng chỉ mang lại thời gian sống thêm trung bình khoàng 14-16 tháng. Gần đây đã có những tiến bộ trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm như sử dụng bevacizumab hay việc đánh giá các dấu hiệu sinh học phân tử quan trọng giúp tiên lượng bệnh. Tuy nhiên cho tới nay việc điều trị bệnh vẫn còn nhiều khó khăn đặc biệt là khi bệnh nhân tái phát sau điều trị (bao gồm cả xạ trị trước đó) hoặc bệnh nhân không thể phẫu thuật. Các trường hợp này thường có tiên lượng xấu và đòi hỏi cần có những liệu pháp mới để giúp cải thiện tiên lượng bệnh nhân [2-3], [6].

Trong bối cảnh đó, trên thế giới, đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng ứng dụng BNCT trong điều trị u nguyên bào thần kinh, mang lại những kết quả ban đầu khả quan.

Trong một nghiên cứu được công bố bởi Lan Tien-Li và cộng sự tại Bệnh viện đa khoa cựu chiến binh Đài Bắc và Đại học quốc gia Thanh Hoa (National Tsing-Hua University) và đại học quốc gia Yang-Ming sử dụng BNCT để điều trị các bệnh nhân u nguyên bào thần kinh tái phát. Các bệnh nhân này đã được phẫu thuật và hóa xạ trị đồng thời và hóa trị. Khi tái phát bệnh nhân được phẫu thuật lần 2 và sau đó xạ trị bằng BNCT.

Picture5 

Hình 5: Hình ảnh PET và MRI của bệnh nhân.

-         Hình phía trên bên trái: kết quả chụp PET với 18F -FBPA cho thấy tỷ lệ T/N đạt 4.7.

-         Hình phía trên bên phải: Kết quả cộng hưởng từ phổ của bệnh nhân này với đỉnh cholin tăng ở vùng khối u (vùng thùy thái dương bên phải).

-         Hình phía dưới bên trái: kết quả chụp MRI trước khi điều trị BNCT

-         Hình phía dưới bên phải là kết quả MRI sau điều trị 3 tháng cho thấy sự giảm kích thước khối u còn lại sau phẫu thuật lần 2.

(Nguồn Lan Tien- Li và cộng sự, doi:10.1016/j.apradiso.2020.109105 [21]) 

 Trước điều trị, tất cả bệnh nhân đều được chụp PET với FBPA tại Khoa Y học Hạt nhân để xác định sự phân bố L-BPA, tỷ lệ hấp thu BPA ở khối u so với mô não bình thường (tỷ lệ T/N) và tỷ lệ hấp thu BPA khối u trong máu (tỷ lệ T/B) được tính toán thông qua giá trị hấp thu tiêu chuẩn hóa tối đa (SUV) của não và khối u. Tỷ lệ T/N trên 2,5 được coi là sự hấp thu BPA thích hợp của khối u. Trong ngày điều trị các bệnh nhân được truyền liên tục L-BPA với liều 450 mg/kg. Thuốc được truyền với liều 180mg/kg/ 2 giờ trước khi chiếu chùm neutronvà 90 mg/kg/ giờ để duy trì nồng độ thuốc trong quá trình chiếu chùm neutron. Kết quả ở cả 3 bệnh nhân khối u đều đã thoái triển trên phim chụp MRI sọ não ở thời điểm 3 tháng sau BNCT trong khi các tác dụng phụ đều có thể dung nạp được [21].

Trong một thử nghiệm lâm sàng khác trên 27 bệnh nhân u thần kinh đệm ác tính tái phát trong đó có 24 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh tại Nhật Bản, Shinji Kawabata và cộng sự đã điều trị bệnh nhân bằng BNCT. Kết quả cho thấy trung vị thời gian sống thêm của bệnh nhân u nguyên bào thần kinh lên tới 18.9 tháng và tỷ lệ sống còn sau 1 năm đạt 79.2% [22].

Năm 2023, Shimizu S và cộng sự ở University of Tsukuba Hospital, Nhật Bản công bố kết quả điều trị bệnh nhân u thần kinh đệm đa dạng tái phát sau phẫu thuật, xạ trị gia tốc 60 Gy và điều trị bằng temolozmide. Kết quả cho thấy bệnh nhân có thời gian sống thêm >5 năm và vẫn giữ được chất lượng cuộc sống.

5. Ưu nhược điểm của BNCT

5.1. Ưu điểm của BNCT

So sánh với các phương pháp xạ trị truyền thống, BNCT có các ưu điểm sau:

- Nồng độ boron trong tế bào u cao hơn nhiều so với tế bào lành do đó tế bào u bị tiêu diệt trong khi đó rất ít tổn thương đến các tế bào lành

- Có hiệu quả điều trị cả trong môi trường giàu oxy và thiếu oxy. Trong khi đó xạ trị truyền thống phụ thuộc vào sự có mặt của oxy tuy nhiên với các loại ung thư có độ ác tính cao, sự phân chia của tế bào u rất nhanh dẫn đến thiếu oxy tại chỗ và àm giảm hiệu quả của xạ trị.

- Tác động tiêu diệt tế bào của hạt anpha và 7Li không phụ thuộc vào chu kỳ tế bào. Trong khi đó xạ trị truyền thống có tác động khi tế bào ở giai đoạn phân chia (các pha G1, S, G2 và M) nhưng không nhạy cảm với các tế bào u ở pha G0.

Tóm lại ưu điểm chính là của BNCT là cho phép xạ trị liều cao vào tế bào u từ đó mang lại hiệu quả điều trị cao trong khi gây ra ít tác dụng phụ. Đặc biệt BNCT có thể tiến hành với khối u đã được xạ trị chiếu ngoài trước đó [9-10].

5.2. Nhược điểm của BNCT

Nhược điểm chính hiện nay của BNCT là còn tương đối đắt tiền, cơ sở vật chất phức tạp và các thủ tục cấp phép cần thiết để áp dụng liệu pháp này. Nếu không có lò phản ứng hoặc máy gia tốc và sự tham gia của các chuyên gia đa ngành, BNCT không thể thực hiện được [9].. 

- Trong thực tế liệu pháp này vẫn gây ra một số tác dụng phụ như tổn thương do phóng xạ do các mô bình thường hấp thu thuốc boron, chẳng hạn như rụng tóc, tổn thương da, viêm niêm mạc, một số triệu chứng thần kinh,…; tổn thương nội mô mạch máu do thuốc có chứa boron trong máu; những thay đổi kèm theo sau khi khối u bị hoại tử như phù não. Tác dụng phụ lên các mô lành sẽ được giảm đi nếu chúng không hấp thụ đủ boron hoặc không tiếp xúc với các neutron hoạt hóa thích hợp [19-22].

6. Xu hướng phát triển của BNCT trong tương lai

- Phát triển các chất chứa Boron thế hệ thứ 3

Trên thế giới, các hợp chất chứa Boron thế hệ thứ 3 đã được thử nghiệm và cho kết quả hứa hẹn. Các nghiên cứu này tập trung vào tạo ra các hợp chất có phần cấu trúc tương tự nucleotid, axit amin và các phân tử, liên hợp liposome, dẫn xuất porphyrin và liên hợp đích phân tử. Các hợp chất này có xu hướng tập trung ưu tiên chọn lọc ở mức phân tử với nhân tế bào hay ADN đích. Như vậy chỉ cần nồng độ boron thấp hơn nhưng vẫn gây hiệu quả diệt tế bào. Một hợp chất đang được chú ý hiện nay là Borofalan hay SPM-011- một axit amin liên hợp. Tuy nhiên việc chuyển từ các nghiên cứu đến ứng dụng trên lâm sàng vẫn đòi hỏi nhiều bước tiến [11], [23-24].

- Thay đổi trong công nghệ về nguồn phát neutron

Trong BNCT cần có dòng với suất dòng cao (high flow rate) và có mức năng lượng phù hợp. Trước đây dòng neutron chỉ được sản xuất từ các lò phản ứng hạt nhân. Điều này đã giới hạn khả năng áp dụng của liệu pháp do khó thiết lập trong môi trường bệnh viện, các vấn đề kỹ thuật, an toàn bức xạ cũng như về kinh tế [9]. Cho đến cuối năm 2022, trên toàn thế giới hiện có 22 dự án BNCT dựa trên máy gia tốc, trong đó có 2 dự án đang được sử dụng để điều trị bệnh nhân tại Trung tâm Nghiên cứu BNCT Nam Tohoku, Fukushima và Trung tâm Y khoa Kansai, trường Cao đẳng Y tế Osaka, Osaka, Nhật Bản [25].

Picture6 

Hình 6: Hệ thống máy gia tốc vòng tại trung tâm nghiên cứu BNCT Nam Tohoku, Nhật Bản (Nguồn: South Tohoku BNCT Research Center, Japan, http://www.sthg-jp.com/motion.asp?menuid=10491&;lgid=1&siteid=100511, [25]).

Việc phát triển BNCT dựa trên máy gia tốc đã giúp kỹ thuật này đến gần hơn một bước với thực hành lâm sàng bởi việc lắp đặt và vận hành máy gia tốc tại bệnh viện dễ dàng hơn so với một lò phản ứng hạt nhân. Tuy nhiên bản thân công nghệ này cũng cần có những điểm cần giải quyết như:

+         Phát triển máy gia tốc nhỏ gọn có thể tăng tốc và xử ý các hạt có dòng điện cao từ vài miliampe đến hàng chục miliampe.

+         Phát triển công nghệ ghi nhận dòng neutron, tạo chùm neutron liên tục và ổn định

+         Bảo trì đơn giản hơn [26].

Về mặt thực hành lâm sàng, các thử nghiệm với BNCT hiện nay đa số có cỡ mẫu nhỏ, vì vậy cần những thử nghiệm với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để có thể có thêm những bằng chứng thuyết phục. Ngoài ra hiện nay chi phí của BNCT còn cao và đây cũng là một vấn đề phải giải quyết để BNCT có thể được ứng dụng rộng rãi hơn trên lâm sàng [19-22].

Trên thế giới hiện nay BNCT đang được tiếp tục nghiên cứu phát triển theo hướng hợp tác đa chuyên khoa, BNCT có thể được kết hợp với liệu pháp miễn dịch và thuốc điều trị đích để cải thiện việc nhắm trúng vào khối u. Hy vọng rằng thông qua nỗ lực của các chuyên gia ở nhiều lĩnh vực khác nhau, BNCT sẽ trở thành một trong những phương pháp điều trị chống khối u quan trọng trong thời gian sớm nhất, mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư [9], [27].

Tóm lại

Xạ trị kích hoạt boron bằng neutron hay Xạ trị boron kích hoạt bằng neutron (BNCT) đã cho thấy các kết quả khả quan trong các thử nghiệm và đã được sử dụng ở một số quốc gia chủ yếu trong điều trị u não và ung thư vùng đầu cổ. Các nghiên cứu tiếp theo đang được thực hiện để tiếp tục nâng cao hiệu cũng như khả năng áp dụng trên lâm sàng của BNCT như thử nghiệm về thuốc chứa boron thế hệ 3 và nguồn phát neutron từ máy gia tốc. Nhờ đó BNCT được kỳ vọng sẽ trở thành một trong các phương pháp điều trị chuẩn mới, mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư.

Tài liệu tham khảo

1.Valentini V, Boldrini L, Mariani S, Massaccesi M. Role of radiation oncology in modern multidisciplinary cancer treatment. Mol Oncol. 2020 Jul;14(7):1431-1441. doi: 10.1002/1878-0261.12712. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32418368; PMCID: PMC7332217.

2.Aldape, K., Brindle, K. M., Chesler, L., Chopra, R., Gajjar, A., Gilbert, M. R., et al. (2019). Challenges to curing primary brain tumours. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 509–520. doi: 10.1038/s41571-019-0177-5

3.Birzu, C., French, P., Caccese, M., Cerretti, G., Idbaih, A., Zagonel, V., et al. (2021). Recurrent glioblastoma: from molecular landscape to new treatment perspectives. Cancers 13:47. doi: 10.3390/cancers13010047

4.Asbury AK, Ojemann RG, Nielsen SL, Sweet WH. Neuropathologic study of fourteen cases of malignant brain tumor treated by boron-10 slow neutron capture radiation. J Neuropathol Exp Neurol. 1972; 31: 278– 303.

5.Hatanaka H. Clinical results of boron neutron capture therapy. Basic Life Sci. 1990; 54: 15– 21.

7.Mishima Y, Honda C, Ichihashi M, Obara H, Hiratsuka J, Fukuda H, Karashima H, Kobayashi T, Kanda K, Yoshino K. Treatment of malignant melanoma by single thermal neutron capture therapy with melanoma-seeking 10B-compound. Lancet. 1989; 2: 388– 9

8.Wolfgang A.G. Sauerwein, Andrea Wittig, Raymond Mosset et al. Neutron Capture Therapy: Principles and Applications, 2012. Springer.

9.Boron Neutron Capture Therapy: Current Status and Challenges. Front Oncol. 2022 Mar 31;12:788770. doi: 10.3389/fonc.2022.788770. PMID: 35433432; PMCID: PMC9009440.

10.Suzuki M. Boron neutron capture therapy (BNCT): a unique role in radiotherapy with a view to entering the accelerator-based BNCT era. Int J Clin Oncol. 2020 Jan;25(1):43-50. doi: 10.1007/s10147-019-01480-4. Epub 2019 Jun 5. PMID: 31168726.

11.Barth, R.F., Mi, P. & Yang, W. Boron delivery agents for neutron capture therapy ofCancer Commun 38, 35 (2018). https://doi.org/10.1186/s40880-018-0299-7

12.Kendall Morrison, Development of Novel LAT1 Targeting Small Molecules for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) and Potential Application for Treating Glioblastoma, Neuro-Oncology, Volume 24, Issue Supplement_4, October 2022, Page iv5, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac200.022

13.Zhang, Xiyin, Lin, Yusheng, Hosmane, Narayan S. and Zhu, Yinghuai. "Nanostructured boron agents for boron neutron capture therapy: a review of recent patents" Medical Review, vol. 3, no. 5, 2023, pp. 425-https://doi.org/10.1515/mr-2023-0013

14.Ferrari C, Zonta C, Cansolino L, Clerici AM, Gaspari A, Altieri S,al. Selective uptake of pboronophenylalanine by osteosarcoma cells for boron neutron capture therapy. Appl Radiat Isot. 2009;67:S3414. 10.1016/j.apradiso.2009.03.059

15.Watabe T, Ikeda H, Nagamori S, Wiriyasermkul P, Tanaka Y, Naka S, Kanai Y, Hagiwara K, Aoki M, Shimosegawa E, Kanai Y, Hatazawa18F-FBPA as a tumor-specific probe of L-type amino acid transporter 1 (LAT1): a comparison study with 18F-FDG and 11C-Methionine PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Feb;44(2):321-331. doi: 10.1007/s00259-016-3487-1. Epub 2016 Aug 22. PMID: 27550420.

16.Balcerzyk M, De-Miguel M, Guerrero C, Fernandez B. Quantification of Boron Compound Concentration for BNCT Using Positron Emission Tomography. Cells. 2020 Sep 12;9(9):2084. doi: 10.3390/cells9092084. PMID: 32932575; PMCID: PMC7563863.

17.Chen, Yi-Wei, Mu, Pei-Fan5; Huang, Ting-Yu6; Lin, Ko-Han7; Pan, Po-Shen8; Chen, Jen-Kun9; Liu, Hong-Ming10; Wu, Meng-Hao11; Chou, Fong-Latest Advances in Boron Neutron Capture Therapy for Intracranial Glioblastoma. Journal of Cancer Research and Practice 9(4):p 129-134, Oct–Dec 2022. | DOI: 10.4103/2311-3006.362638

18.Lamba M., Goswami A., Bandyopadhyay A. A periodic development of BPA and BSH based derivatives in boron neutron capture therapyChem. Commun. 2021;57:827–839. doi: 10.1039/D0CC06557A.

19.Kawabata S., Miyatake S.-I., Kajimoto Y., Kuroda Y., Kuroiwa T., Imahori Y., Kirihata M., Sakurai Y., Kobayashi T., Ono K. The early successful treatment of glioblastoma patients with modified boron neutron capture therapy. Report of twoJ. Neurooncol. 2003;65:159–165. doi: 10.1023/B:NEON.0000003751.67562.8e.

20.Sauerwein W.A.G., Bet P.M., WittigNeutron Capture Therapy. Springer; Berlin/Heidelberg, Germany: 2012. Drugs for BNCT: BSH and BPA; pp. 117–160

21.Lan TL, Chou FI, Lin KH, Pan PS, Lee JC, Huang WS, Liu YM, Chao Y, Chen YW. Using salvage Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for recurrent malignant brain tumors in Taiwan. Appl Radiat Isot. 2020 Jun;160:109105. doi: 10.1016/j.apradiso.2020.109105. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32351215.

22.Shinji Kawabata, Minoru Suzuki, Katsumi Hirose, Hiroki Tanaka, Takahiro Kato, Hiromi Goto, Yoshitaka Narita, Shin-Ichi Miyatake, Accelerator-based BNCT for patients with recurrent glioblastoma: a multicenter phase II study, Neuro-Oncology Advances, Volume 3, Issue 1, January-December 2021, vdab067, https://doi.org/10.1093/noajnl/vdab067

23.Coghi P, Li J, Hosmane NS, Zhu Y. Next generation of boron neutron capture therapy (BNCT) agents for cancer treatment. Med Res Rev. 2023 Sep;43(5):1809-1830. doi: 10.1002/med.21964. Epub 2023 Apr 27. PMID: 37102375.

24.Li J, Wang X, Wang Z, Zhao Y, Zhang Z, Li L, Ding D, Guo J, Zhang J, Liu H, Li Z. A transdermal drug delivery system based on dissolving microneedles for boron neutron capture therapy of melanoma. Biomater Sci. 2023 Nov 21;11(23):7568-7578. doi: 10.1039/d3bm01262j. PMID: 37861462.

25.https://isnct.net/bnct-boron-neutron-capture-therapy/accelerator-based-bnct-projects-2021/

26.Kumada, H., Sakae, T. & Sakurai, H. Current development status of accelerator-based neutron source for boron neutron captureEPJ Techn Instrum 10, 18 (2023). https://doi.org/10.1140/epjti/s40485-023-00105-5

27.Trivillin VA, Langle YV, Palmieri MA, Pozzi ECC, Thorp SI, Benitez Frydryk DN, Garabalino MA, Monti Hughes A, Curotto PM, Colombo LL, Santa Cruz IS, Ramos PS, Itoiz ME, Argüelles C, Eiján AM, Schwint AE. Evaluation of local, regional and abscopal effects of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) combined with immunotherapy in an ectopic colon cancer model. Br J Radiol. 2021 Dec;94(1128):20210593. doi: 10.1259/bjr.20210593. Epub 2021 Sep 14. PMID: 34520668; PMCID: PMC8631031.

28. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352: 987– 96

  Nguồn: ungthubachmai.com.vn

Tin liên quan