Cơ chế của ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng với điều trị I-131

BSNT. Nguyễn Bình Dương

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai

(Tổng hợp)

Ung thư tuyến giáp là ung thư tuyến nội tiết thường gặp nhất trên thế giới và đang có xu hướng gia tăng về số ca mắc trong những năm gần đây. Theo GLOBOCAN 2020, ung thư tuyến giáp đứng thứ 9 trong top 10 bệnh ung thư phổ biến nhất. Về mô bệnh học, ung thư tuyến giáp được chia thành 3 thể: thể biệt hóa, thể tủy và thể không biệt hóa. Trong đó thể biệt hóa thường gặp nhất và có tiên lượng tốt nhất, được định nghĩa là thể bệnh có thể chữa khỏi bằng phẫu thuật và iode phóng xạ (131I hay RAI – radioactive iodine).

Với ung thư tuyến giáp thể biệt hóa ở giai đoạn tiến triển có di căn xa, 131I là phương pháp điều trị bước một được khuyến cáo. Tuy nhiên, có khoảng 60% trường hợp ung thư thể biệt hóa di căn biểu hiện kháng với 131I có tiên lượng xấu. Theo một nghiên cứu của Durante và cộng sự [1], tỉ lệ bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I đạt thời gian sống còn toàn bộ (OS) sau 10 năm chỉ là 10-20%, trong khi con số này ở các bệnh nhân đáp ứng với  131I lên đến 90%. Ngoài ra, ung thư tuyến giáp di căn các cơ quan khác ngoài phổi thường có tiên lượng xấu vì tỷ lệ kháng iode phóng xạ cao hơn. Các thuốc hóa chất truyền thống thường kém hiệu quả trong điều trị ung thư tuyến giáp kháng iode phóng xạ. Vì thế, việc hiểu rõ cơ chế kháng 131I có vai trò quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới, trong đó quan trọng nhất là các thuốc điều trị nhắm đích.

Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư tuyến giáp kháng 131I theo ATA (Hiệp Hội Tuyến giáp Hoa Kỳ) bao gồm:

-         Không bắt 131I khi bệnh tái phát tại chỗ hoặc tiến triển di căn xa.

-         Không bắt 131I trên phim chụp xạ hình sau điều trị bằng iode phóng xạ.

-         Trên phim chụp xạ hình sau điều trị, có trên 1 tổn thương di căn, trong đó ít nhất có 1 tổn thương không bắt 131I.

-         Có bằng chứng về hình ảnh của bệnh tiến triển trên phim chụp xạ hình sau điều trị 12-16 tháng, bất kể tổn thương bắt 131I hay không.

-         Bệnh nhân được điều trị bằng 131I với tổng liều tích lũy ≥ 600 mCi (hoặc 22.2 GBq) mà không có bằng chứng đáp ứng với điều trị.

-         Có hình ảnh tổn thương tăng hoạt độ phóng xạ mạnh trên PET/CT với 18FDG.

Cần lưu ý rằng không có một tiêu chuẩn độc lập nào có thể chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I I131, mà các tiêu chuẩn này có giá trị trong việc tiên lượng và dự đoán về tình trạng kháng iode phóng xạ và cân nhắc sử dụng các phương pháp điều trị khác ngoài 131I.

Tình trạng kháng 131I là một hiện tượng trong quá trình “mất biệt hóa” của tế bào ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Một đặc điểm của sự mất biệt hóa là suy giảm chức năng của kênh Na/I (NIS) – một loại protein kênh trên màng tế bào biểu mô nang giáp có vai trò vận chuyển tích cực iode trong máu vào tế bào. Trong điều kiện bình thường, hormone TSH từ thùy trước tuyến yên có chức năng kích thích tổng hợp protein NIS và tăng hấp thu iode. Khả năng bắt giữ iode trong máu của tế bào nang giáp là cơ sở của sử dụng iode phóng xạ trong điều trị ung thư tuyến giáp. Theo định đề Hevesy, cơ thể sống không có khả năng phân biệt các đồng vị của một nguyên tố hóa học, do đó iode đồng vị bền (I127) và iode phóng xạ đều được hấp thu vào tế bào nang giáp qua protein NIS. I131 phát tia gamma và tia beta, trong đó tác dụng trong điều trị chủ yếu đến từ tia beta. Tia beta là một dạng bức xạ ion hóa gây tổn thương tế bào ung thư và khiến chúng phải “chết theo chương trình”. Khi tế bào ung thư tuyến giáp trở nên “mất biệt hóa”, nhiều con đường tín hiệu gây ức chế biểu hiện protein NIS được hình thành và do đó làm giảm hấp thu iode phóng xạ vào trong tế bào ung thư tuyến giáp, dẫn đến tình trạng kháng với I131.

Cơ sở phân tử dẫn đến ức chế biểu hiện chức năng của protein NIS trong tế bào ung thư tuyến giáp là sự xuất hiện các đột biến gene, đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc sự thay đổi về methyl hóa DNA dẫn đến thay đổi biểu hiện các gene mã hóa các protein như RTK/BRAF/MAPK/ERK và PI3K-AKT-mTOR. Con đường tín hiệu của các protein này được hoạt hóa khi có các yếu tố tăng trưởng liên kết vào thụ thể tương ứng như RET, VEGFR, FGFR. Trong đó, đột biến gene BRAFV600E là nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến tình trạng kháng I131, xuất hiện ở gần 50% các trường hợp ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Một số nghiên cứu cho thấy tần suất đột biến gene BRAFV600E có mối quan hệ nghịch với sự biểu hiện của protein NIS trên màng tế bào ung thư tuyến giáp, và quan hệ thuận với mức độ mất biệt hóa của tế bào ung thư cũng như tình trạng tái phát và di căn của bệnh. Cụ thể, protein BRAF bị đột biến gây ức chế hoạt động của NIS qua hai cơ chế. Thứ nhất, BRAF hoạt hóa TGFβ, protein này trực tiếp ức chế yếu tố phiên mã PAX8, khiến nó không thể liên kết với vị trí promoter trên gene mã hóa NIS, hệ quả là ức chế tổng hợp NIS. Thứ hai, BRAF tăng cường phản ứng khử acetyl hóa tại gốc acid amin lysin của protein histone H3 và H4, gián tiếp ức chế phiên mã gene.

Hình 1. Các con đường tín hiệu gây ức chế biểu hiện protein NIS trên màng tế bào biểu mô nang giáp và các thuốc điều trị đích ức chế các phân tử truyền tin tương ứng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Aashiq M, Silverman DA, Na'ara S, Takahashi H, Amit M. Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer: Molecular Basis of Redifferentiation Therapies, Management, and Novel Therapies. Cancers (Basel). 2019 Sep 17;11(9):1382. doi: 10.3390/cancers11091382. PMID: 31533238; PMCID: PMC6770909.

2.Fullmer T, Cabanillas ME, Zafereo M. Novel Therapeutics in Radioactive Iodine-Resistant Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 15;12:720723. doi: 10.3389/fendo.2021.720723. PMID: 34335481; PMCID: PMC8321684.