Có xấp xỉ 20-30% các trường hợp có hạch nách âm tính phát triển di căn xa trong vòng 10 năm. Kết quả này có ứng dụng quan trọng khi xem xét bệnh sử tự nhiên của ung thư vú. Điều đó gợi ý rằng di căn có thể đi trực tiếp từ u nguyên phát ở vú đến các vị trí ở xa theo dòng máu mà không gây tổn thương trước ở hạch này. Một lý giải khác có thể là các hạch được gọi là âm tính nhưng thực tế là có bị tổn thương nhưng không phát hiện được. Người ta biết có những sai sót khi lấy mẫu để phát hiện các hạch bị tổn thương. Có khả năng bỏ sót hạch nách trong bệnh phẩm cắt bỏ ở nách trừ khi sử dụng các phương pháp phẫu tích tỷ mỉ và có thể bỏ sót các di căn vi thể trên các hạch đã được phẫu tích trừ khi các hạch này được cắt cẩn thận. Một nghiên cứu gần đây trên 1680 bệnh nhân bị ung thư vú được ghi nhận có hạch nách âm tính bởi phương pháp thông thường, khi cắt hàng loạt trên tiêu bản cho thấy có một ổ vi di căn (nhỏ hơn hoặc bằng 2 mưu gặp trong 120 trường hợp (7%) và có một ổ di căn lớn trong 216 bệnh nhân (13%). Với thời gian theo dõi trung bình là 7 năm, các bệnh nhân hoặc có vi di căn hoặc di căn lớn có tỷ lệ sung thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ thấp hơn có ý nghĩa thống kê, mặc dù sự khác biệt không lớn. Các kết quả này chỉ ra rằng tổn thương mô học hạch nách có thể được phát hiện khi cắt hàng loạt tiêu bản với tỷ lệ từ 10-20% các trường hợp mà với phương pháp cắt tiêu bản thông thường được coi là âm tính, những tổn thương như vậy gợi ý một tiên lượng tương đối xấu hơn so với các trường hợp âm tính hoàn toàn, thậm chí với những bệnh nhân có hạch âm tính sau khi được cắt hàng loạt. thì tỷ lệ tái phát trong 10 năm vẫn từ 20-30%. Nhiều nỗ lực đã được thực hiện để xác định tổn thương hạch nách, một trong số đó là sử dụng kỹ thuật hoá mô miễn dịch, sử dụng các kháng thể đơn dòng khác nhau phản ứng trực tiếp với các kháng nguyên tế bào biểu mô. Một số nhà nghiên cứu thông báo đã phát hiện thấy có từ 10-20% các hạch được coi là âm tính có di căn. Tương tự với kết quả khi được cắt hàng loạt, các kết quả sử dụng hoá mô miễn dịch chỉ ra rằng có khoảng 10- 30% hạch nách bị di căn đã bị coi là hạch âm tính khi nhuộm bằng H&E; các tổn thương như vậy có tiên lượng tương đối xấu hơn so với các bệnh nhân có hạch không bị tổn thương; ở các bệnh nhân có hạch âm tính khi được xét nghiệm bằng hoá mô miễn dịch thì tỷ lệ tái phát trong 10 năm vẫn từ 20-30%. Tuy nhiên, kỹ thuật này vẫn còn những hạn chế do độ nhạy và độ đặc hiệu của các kháng thể đơn dòng hiện có, nó có thể hữu ích hơn khi có các kháng thể tết hơn. Người ta cũng có thể phát hiện các vi di căn khi sử dụng các kỹ thuật có độ nhạy cao hơn như kỹ thuật sinh học phân tử. Một vấn đề nữa là ý nghĩa tiên lượng của tổn thương hạch nách tối thiểu (vi di căn, tổn thương nhỏ hơn 2mm) hay di căn kín đáo (cục nghẽn tế bào u trong các xoang hạch), được phát hiện bởi các xét nghiệm hạch nách thường quy. Thông tin về vấn đề này nằm trong kết quả của hai nghiên cứu có thời gian theo dõi dài. Các tác giả của Trung tâm ung thư Memorial sloan- Kettering báo cáo trên 147 bệnh nhân có u Ti hoặc T2 và có một hạch nách đơn độc bị di căn. Thời gian theo dõi là 10 năm sau điều trị. Về tổng thể, 70 bệnh nhân có vi di căn có tỷ lệ tái phát ít hơn (24%) so với 77 bệnh nhân có di căn lớn (39%). ở các bệnh nhân có u T2 và có vi di căn, tiên lượng tương tự các bệnh nhân không có di căn nhưng tồi hơn các bệnh nhân có di căn lớn. Friedman và các tác giả khác ở Viện Gustan - Roussy so sánh tỷ lệ di căn xa giữa 41 bệnh nhân có 1 hạch bị tổn thương di căn kín đáo có giá trị tiên lượng tương tự
và có tiên lượng xấu hơn các trường hợp hạch âm tính (nguy cơ tương đối là 1,7). Các kết quả của hai nghiên cứu này bị hạn chế bởi số lượng bệnh nhân ít.
Tổn thương hạch vú trong
Vị trí hạch thường bị tổn thương thứ hai trong ung thư biểu mô vú là chuỗi hạch vú trong, nằm ở phần trước của khoang giữa các xương sườn cạnh động mạnh ngực trong. Do vị trí ở trong ngực của nó và do hiếm có biểu hiện lâm sàng nên tần xuất tổn thương của nhóm hạch này không được đánh giá đúng và sớm như hạch nách. Một trong những người đầu tiên ghi nhận sự lan tràn của bệnh theo đường này là Handley, ông đã thông báo kết quả sinh thiết nhóm hạch vú trong trên 1000 bệnh nhân trong năm 1975. Kết quả này cho thấy rằng: về toàn thể, tổn thương hạch nách thường gặp hơn tổn thương hạch vú trong (54% so với 22%); tổn thương hạch vú trong thường gặp ở các trường hợp hạch nách có tổn thương hơn các trường hợp hạch nách không có tổn thương (35% so với 8%); tổn thương hạch vú trong thường gặp khi các u nguyên phát nằm ở 1/4 trong hoặc ở trung tâm so với các u nằm ở 1/4 ngoài. Tuy nhiên, thậm chí với các u ở trong hoặc ở trung tâm thì tổn thương hạch nách vẫn thường gặp hơn các hạch vú trong (42% so với 28%). Hơn thế nữa, khi hạch nách không bị tổn thương thì hạch vú trong cũng hiếm khi bị tổn thương dù u nằm ở 1/4 trong hoặc ở trung tâm. Veronesi và cộng sự đã thông báo trên một nhóm lớn bệnh nhân khác được điều trị có sinh thiết hạch vú trong. Nghiên cứu này gồm 1 1 19 bệnh nhân, tổn thương hạch nách gặp 50% các trường hợp, tổn thương hạch vú trong là 19%. Họ thấy rằng khả năng tổn thương hạch vú trong có quan hệ với tổn thương hạch nách (29% có hạch nách dương tính so với 9% có hạch nách âm tính, P<O,01) và với tuổi của bệnh nhân (nhỏ bơn hoặc bằng 40 tuổi là 29%; 41\" 50 tuổi là 20%, lớn hơn 50 tuổi là 16%, P=O,01). Tuy vậy, không giống với kết quả của Handley, tổn thương hạch vú trong không liên quan tới vị trí u nguyên phát (19% với các u ở trong so với 18% của các u ở ngoài). Veronesi và cộng sự thấy rằng cả ba yếu tố. tổn thương ở nách, kích thước u và tuổi của bệnh nhân có ảnh hưởng đến khả năng tổn thương hạch vú trong. Với bệnh nhân trẻ hơn 49 tuổi có hạch nách dương tính và u nguyên phát lớn hơn 2
em, nguy cơ tổn thương hạch vú trong là 44%. Với các bệnh nhân trên 50 tuổi, hạch nách âm tính, u nguyên phát < 2 em thì nguy cơ tổn thương hạch vú trong chỉ là 7%. Trong nghiên cứu này, ứng dụng tiên lượng của tổn thương hạch vú trong tương tự như của tổn thương hạch nách. Tỷ lệ sung thêm 10 năm là 73% khi cả hạchnách và hạch vú trong âm tính, 47% khi chỉ riêng hạch nách dương tính, 52% khi chỉ hạch vú trong dương tính và tỷ lệ này chỉ còn 25.% khi cả hai nhóm hạch này dương tính. các nhà nghiên cứu khác cũng đã xem xét mối quan hệ giữa vị trí u với tổn thương hạch vú trong và giống như Handley, họ thấy rằng tổn thương hạch vú trong thường gặp ở các bệnh nhân có u nằm ở giữa hay ở trung tâm hơn so với các \" u nằm ở bên. Haagensen thực hiện sinh thiết hạch vú trong trên 1007 bệnh nhân và thấy tỷ lệ tổn thương của nhóm hạch này là 29% ở những trường hợp có u ở trung tâm, 17% với các bệnh nhân có u ở bên. Các bệnh nhân có u ở trung tâm và có hạch nách dương tính thì nguy cơ tổn thương hạch vú trong là 43%. Tương tự như vậy, La Com và cộng sự nghiên cứu trên một nhóm 730 bệnh nhân thấy tỷ lệ tổn thương hạch vú trong là 24% với những bệnh nhân có u ở trung tâm vú, 16% ở các bệnh nhân có u ở bên. Nói chung, có khoảng 50% các bệnh nhân có tổn thương hạch nách, 20% có tổn thương hạch vú trong. Tổn thương hạch vú trong có quan hệ chặt chẽ nhất với tỷ lệ tổn thương hạch nách. Khi hạch nách âm tính thì tổn thương hạch vú trong là rất hiếm (khoảng 10%). Khi hạch nách dương tính, tổn thương hạch vú trong khoảng 30%. Hơn thế nữa, tổn thương hạch nách càng nhiều thì khả năng tổn thương hạch vú trong càng lớn.
Tổn thương hạch thượng đòn
Tổn thương hạch thượng đòn có liên quan với mức độ tổn thương hạch nách. Trong một nhóm bệnh nhân được sinh thiết hạch thượng đòn, người ta thấy có 23 trường hợp (18%) trên tổng số 125 bệnh nhân có hạch nách dương tính và không có trường hợp nào trong tổng số 149 bệnh nhân có hạch nách âm tính bị tổn thương. ý nghĩa tổn thương hạch thượng đòn được Halsted nêu lên lần đầu tiên. ông đã thực hiện sinh thiết hạch thượng đòn trên 1 19 bệnh nhân và thấy có 44 bệnh nhân bị tổn thương nhóm hạch này. Trong số 44 bệnh nhân chỉ có 2 trường hợp sống thêm không bệnh trong 5 năm. Tổn thương hạch thượng đòn là giai đoạn muộn của tổn thương hạch nách và đưa đến một tiên lượng rất xấu. Dựa theo kết quả này, nhiều hệ thống phân giai đoạn gần đây coi tổn thương hạch thượng đòn thuộc Mi hay nhóm có di căn xa.
Ảnh hưởng của điều trị tại chỗ đến sống thêm
Điều trị ung thư vú đã thực hiện trực tiếp tại vú, lên các hạch vùng và ở các vị trí di căn xa, nhưng sự quan trọng của các phương pháp điều trị như vậy vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Xem xét sự tranh cãi này từ khía cạnh lịch sử là rất cần thiết. Có. lẽ không có một bệnh nào và cách thức điều trị của nó lại gây bàn\" luận nhiều như đối với ung thư vú. Lý giải cho điều này là do văn hoá của chúng ta nói chung và y tế nói riêng. Vú, trong ngữ cảnh nhất định, là biểu tượng của \"người mẹ\" - của sự nuôi dưỡng và sự an toàn, còn trong các ngữ cảnh khác nó là biểu tượng của cái đẹp và sự nữ tính. Sự hấp dẫn tương tự về mặt y học đã khiến những người ủng hộ việc thay đổi phương pháp điều trị hành động giống như những kẻ cuồng tín. Với niềm tin vững chắc cũng như yêu cầu cẩn phải theo dõi dài hơn là nội dung của các cuộc trao đổi sôi nổi về bệnh ung thư vú và phương pháp điều trị nó.
Vào giữa thế kỷ 19, thường các phụ nữ bị ung thư vú khi đến khám bệnh lần đầu, bệnh đã tiến triển đến giai đoạn khá muộn, không đơn giản là chỉ có khối u ở vú. Không có phương pháp điều trị tại chỗ có hiệu lực hay điều trị hệ thống có ích nào lúc bấy giờ. Những nỗ lực cắt bỏ triệt để nói chung đều có kết quả là bệnh tái phát tại chỗ khá nhanh. Kết quả hạn chế của các phương pháp điều trị đã củng cố các quan điểm của công chúng không tin vào sự cần thiết phải điều trị sớm các khối u ở vú.
Sự ra đời của phương pháp phẫu thuật triệt để của Meyer và Halsted cuối thế kỷ XIX là một bước tiến quan trọng trong điều trị ung thư vú và đã đem lại một phác đồ điều trị quan trọng đầu tiên cho bệnh này. Sử dụng phẫu thuật cắt vú triệt để dựa trên mô hình lan rộng ung thư vú theo kiểu ly tâm. Theo quan điểm này, khối u bắt đầu tại chỗ, thâm nhập bạch mạch bằng đường trực tiếp để vào hạch vùng và chỉ sau đó mới lan rộng đến các vị trí ở xa. Trong một báo cáo giáo điều nhất theo quan điểm này (được Halsted ủng hộ), di căn xa thậm chí là do sự lan rộng qua các mô lân cận. ý niệm này là cơ sở cho phẫu thuật cắt vú triệt để để cắt u rộng rãi và mô kế cận, bao gồm da, hai cơ ngực và tất cả các hạch nách cùng bên. Việc áp dụng nhanh chóng và rộng rãi phẫu thuật cắt vú triệt căn là kết quả của việc chấp nhận giả thiết về sự lan rộng của bệnh và sự tiến bộ của các kỹ thuật gây mê, điều cần thiết để phẫu thuật này trở nên khả thi.
Phẫu thuật cắt vú triệt căn về sau đã lan rộng và phổ biến thành phẫu thuật cực kỳ triệt căn, bao gồm các hạch vú trong và hạch thượng đòn, xạ trị cũng được ủng hộ là một phương pháp điều trị tại chỗ thêm cho các phẫu thuật rộng trong một số trường hợp nhất định. Mặc dù các kỹ thuật này đã đem lại kết quả tốt cho một số người bệnh, các nhà lâm sàng cũng nản lòng do sự xuất hiện thường xuyên của các di căn xa bất chấp sự áp dụng chính xác phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên các bệnh phẩm mổ vú của Giấy cho thấy rằng các bạch mạch quanh khối u không phải bao giờ cũng bị tổn thương, do vậy đã làm suy yếu giả thiết về sự lan rộng u do thâm
nhập của các tế bào u. Các quan sát về lâm sàng và sinh học như vậy đã gợi ý rằng, ở nhiều bệnh nhân, di căn đã xuất hiện nhưng kín đáo ở thời điểm khám bệnh lần đầu và không có tác dụng bởi các phương pháp điều trị tại chỗ. Điều này đã đưa đến một mô hình khác về bệnh. Người ta đưa ra giả thiết rằng có hai loại ung thư: (a) Ung thư vẫn còn ở tại chỗ và hiếm di căn xa, (b) Ung thư đã có vi di căn kín đáo khi bệnh nhân đến khám bệnh lần đầu. Nếu bệnh nhân ở nhóm (a), điều trị tại chỗ chỉ cần tối thiểu. Những bệnh nhân đã có vi di căn khi được chẩn đoán, điều trị tại chỗ không có tác dụng đối với những di căn xa đã xuất hiện. Sự thừa nhận mô hình này đưa đến việc điều trị tại chỗ ít tàn phá hơn. Điều này cũng khuyến khích việc tìm kiếm phương pháp để tách các bệnh nhân đã có di căn tiềm ẩn với các bệnh nhân chỉ bị bệnh tại chỗ. Những người tiên phong cho quan điểm này là những nhà phẫu thuật do lo ngại hậu quả tàn phế của cắt vú triệt để cho người bệnh. Fisher là người phân biệt rõ ràng nhất sự khác biệt giữa hai quan điểm về sinh học ung thư vú và ông ủng hộ manh mẽ cho mô hình mới.
Nói chung, người ta thừa nhận rằng quan điểm của Halsted về ung thư vú không áp dụng được cho tất cả các bệnh nhân. Một nghiên cứu đơn giản cho thấy rằng 20 đến 30 % các bệnh nhân có hạch nách âm tính phát triển di căn chứng tỏ rằng tổn thương hạch nách không phải là tiền đề cần thiết cho sự lan rộng đi xa và sự phân tán theo đường máu xảy ra ở ít nhất là một số bệnh nhân. Những người đề xướng về sự quan trọng của điều trị tại chỗ đã thay thế mô hình của Halsted bằng một mô hình tổng thể theo sự lan rộng của ung thư vú. Theo đó, ung thư vú được xem là bệnh hệ thống khi mới bắt đầu ở tất cả các bệnh nhân. Nền tảng của giả thiết này là di căn xuất hiện như một chức năng của sự phát triển của u. Tuy nhiên, quan điểm tổng thể này nhấn mạnh tầm quan trọng của cả điều trị tại chỗ và hệ thống. Các yếu tố trái ngược của các quan điểm hệ thống và của Halsed được trình bày trong bảng 1 . 1.
Yếu tố quan trọng nhất ủng hộ quan điểm tổng thể về lan rộng của ung thư vú là các thông tin có được từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, thử nghiệm giá trị của chụp sàng lọc ung thư vú Nếu di căn xuất hiện ở thời điểm bắt đầu của ung thư vú, việc
phát hiện sớm sẽ không có hiệu quả trong việc ngăn chặn di căn hoặc giảm tỷ lệ chết vì ung thư vú. Về tổng thể, sàng lọc bằng chụp vú cho các phụ nữ không có triệu chứng đã cho thấy kết quả là làm giảm tỷ lệ chết do ung thư vú khoảng 25%. Trong thử nghiệm ở hai vùng của Thuỵ Điển, đường kính trung bình của khối u được phát hiện qua chụp vú là l,4cm và của khối u phát hiện được bằng lâm sàng là 2,2 cm. Nhờ phát hiện u ở kích thước nhỏ hơn so với trên lâm sàng, chụp nhũ ảnh đã giảm được 30 % các bệnh nhân chết vì ung thư vú ở nghiên cứu này.
Bảng 1.1: So sánh các quan tiềm khác nhau về sự lan rộng của UTV
Halsed | Hệ thống | Tổng thể |
- U lan rộng theo trật tự dựa trên sự suy xét cơ học. Hạch dương Linh là yếu tố chỉ điểm cho sự lan rộng của u và là yếu tố khổ đầu cho di căn xa. Hạch vùng là những rào chắn không cho tế bào u xuyên qua. Dòng máu ít có ý nghĩa trong việc phát tán tế bào u. Ung thư vú có thể mổlà bệnh tại chỗ -tại vùng. Sự mở rộng và khác nhau về phẫu thuật là yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả điều trị của người bệnh. | - Các tế bào u lan rộng không có trật tự Hạch dương tính là yếu tố chỉ đem cho mối quan hệ u- cơ thể là yếu tố khởi đầu của di căn xa. Hạch vùng không có hiệu lực ngăn cản tế bào u lan rộng. Dòng máu được xem 1 là quan trọng trong việc phát tân của tế bào u. Ung thư vú ở giai 1 đoạn mổ được là một .bệnh hệ thống. Sự khác nhau của cập phương pháp điều trị tại chỗ-vùng háu như không ảnh hưởng đếnsự sống thêm của bệnh nhân.do | ở hầu hết các bệnh nhân, tổn thương hạch nách xuất hiện trước di căn xa. Hạch dương tính là yếu tố chỉ điểm mối quan hệ u- cơ thể\" nó liên quan đến sự xuất hiện tiếp theo của di căn xa. Hạch vùng không có hiệu lực ngăn cản tế bào u lan rộng nhưng tổn thương hạch vùng không phải bao giờ cũng kết hợp với di căn xa. Dòng máu có vai trò quan trọng trong việc phét tán u . Nhiều tương hợp (không phải tất cả) ung thư vú ở giai đoạn mổ được là bệnh hệ thống. Sự khác nhau trong điều từ vùng- khu vực háu như không có ánh hưởng lớn đến thời gian sống thêm nhưng cớ ý nghĩa trong một số trường hợp. |
Yếu tố ủng hộ thứ hai nhưng ít trực tiếp hơn cho quan điểm tổng thể là từ các nghiên cứu lâm sàng. Các nghiên cứu này cho thấy rằng khi kích thước u tăng, khả năng di căn tăng.
Di căn xa
Di căn của ung thư vú có thể gặp ở nhiều cơ quan khác nhau. Khả năng tổn thương cơ quan của ung thư vú đã được nghiên cứu trong một số nghiên cứu về mổ tử thi. Các vị trí thường bị tổn thương nhất là xương, phổi và gan.
Khoảng thời gian để di căn xa của ung thư vú có biểu hiện trên lâm sàng có thể rất dài. Với các bệnh nhân có u nhỏ nhất
(l-2,5cm), khoảng thời gian để xuất hiện di căn xa là lớn nhất. Tỷ lệ các bệnh nhân có di căn xa tăng dần và cuối cùng đạt tới một nửa (khoảng thời gian trung bình) là 42 tháng sau lần điều trị đầu tiên. Trái lại, ở các bệnh nhân có u lớn hơn hoặc bằng 8,5 chỉ
khoảng thời gian trung bình chỉ là 4 tháng.
Khoảng thời gian trung bình kể từ khi chẩn đoán điến khi phát hiện di căn xa lần đầu tiên là 69 tháng ở những bệnh nhân có hạch nách âm tính, 43 tháng khi có từ 1-3 hạch nách di căn và 30 tháng khi có trên 4 hạch nách di căn. Tương tự như vậy, khoảng thời gian trung bình là 65 tháng ở các bệnh nhân có độ ác tính mô học là độ I, 44 tháng cho các u ác tính độ II, là 21 tháng cho các u độ III. Mối quan hệ nghịch giữa giai đoạn ban đầu và thời gian xuất hiện di căn xa cũng được phản ánh trong các thống kê chết của nghiên cứu Edinhurgh và nghiên cứu của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ. Nguy cơ di căn xa được nghiên cứu sử dụng số liệu của trường đại học Chicago. Khả năng di căn tăng theo sự tổn thương hạch nách và các di căn này xuất hiện sớm hơn. Ung thư vú giai đoạn Trao có tần xuất di căn 20%, nhưng khoảng dưới một nửa các trường hợp này xuất hiện trước năm năm, trong khi các u lớn có hạch dương tính thì khả năng di căn là 89%, 3/4 trong số này xuất hiện trong vòng năm năm.
Tóm lại:Các dữ liệu được trình bày trong phần này cho thấy ung thư vú là một bệnh phức tạp, có khuynh hướng tổn thương hệ thống, thường có quá trình bệnh sử kéo dài. Đa số bệnh bắt đầu ở lứa tuổi trung niên. Khi được phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân được điều trị sống lâu dài không bệnh. Nách là vị trí chính trong tổn thương hạch vùng, tổn thương hạch nách liên quan trực tiếp đến kích thước u. Cả kích thước u và mức độ tổn thương hạch nách có quan hệ chặt chẽ với sự sống thêm của người bệnh. Quan niệm đúng đắn về sự lan rộng của ung thư vú vẫn còn là vấn đề tranh cãi. Mặc dù một số người cho rằng tất cả ung thư vú là bệnh hệ thống ngay từ khi bắt đầu và cho rằng điều trị tại chỗ là chưa đủ. Các u có kích thước lớn và trung bình có nhiều khả năng di căn hơn, nhưng không phải với bất kỳ kích thước nào cũng có khả năng như vậy.